Cambios en los parámetros inmunológicos luego de la adición de fostemsavir en pacientes que no responden inmunológicamente con supresión virológica que viven con el VIH: el estudio RECOVER

En julio de 2020, la FDA aprobó fostemsavir (FTR), un profármaco de su fracción activa temsavir, que es un inhibidor de unión de primera clase que se usa en combinación con otros antirretrovirales (ARV) para tratar la infección por VIH en pacientes con resistencia a fármacos de múltiples clases. que están fracasando con su régimen ARV actual [1]. FTR es bien tolerado, se dosifica por vía oral dos veces al día, no requiere alimentos, no es necesario ajustar la dosis renal o hepática y tiene pocas interacciones farmacológicas (IDD) [1-3]. La aprobación de la FDA se basó en datos de 96 semanas del estudio BRIGHTE que demostró que la adición de FTR a un régimen de base optimizado (OBR) entre pacientes con resistencia a múltiples fármacos que fallaron en su régimen actual resultó en tasas de supresión virológica de 96 semanas del 60% entre pacientes con 1 o 2 clases de ARV completamente activas restantes al inicio (cohorte aleatoria) y 37 % entre pacientes con 0 clases de ARV completamente activas restantes al inicio (cohorte no aleatoria) [4]. Se observó una sólida recuperación de células T CD4+ con un aumento medio de 90 y 205 células/mm3 hasta las semanas 24 y 96, respectivamente, entre los pacientes de la cohorte aleatorizada [4]. Sin embargo, la ganancia de células T CD4+ fue más impresionante entre los pacientes más inmunocomprometidos, en la semana 96 se observó un aumento medio de 240 células/mm3 entre aquellos con recuentos iniciales de células T CD4+ <20 células/mm3 y el 56 % de los pacientes con Los recuentos iniciales de células T CD4+ <50 células/mm3 habían alcanzado un recuento de células T CD4+ de ≥200 células/mm3 [4].

Estos datos han planteado dudas sobre si FTR tiene la capacidad de promover la recuperación de células T CD4+ independientemente de la supresión viral del VIH. Este inhibidor de unión primero en su clase tiene un mecanismo de acción único, el resto activo temsavir se une directamente a la gp120 viral evitando que el VIH-1 interactúe con la célula inmune del huésped. Este proceso deja intactas las células T CD4+ y se plantea la hipótesis de que la unión de temsavir a gp120 inhibe la apoptosis de las células T CD4+ mediada por gp120 y no permite la activación de otras vías inflamatorias posteriores que pueden contribuir a la muerte de las células T CD4+ [2 ]. Otros ensayos clínicos de ARV utilizados en poblaciones con mucha experiencia en tratamiento, incluidos aquellos con ibalizumab, dolutegravir, enfuvirtida, maraviroc y etravirina, no han demostrado el grado de recuperación de células T CD4+ observado en el estudio BRIGHTE [5-9]. Acumulativamente, estos datos sugieren que FOS puede ser beneficioso en personas que experimentan una recuperación inmunológica subóptima a pesar de lograr la supresión viral, también conocida como personas que no responden inmunológicamente (INR).

Desde 1997, los investigadores se han esforzado por identificar agentes que puedan restaurar los recuentos de células T CD4+ y reducir la activación inmunitaria y la inflamación en INR virológicamente suprimidos [10]. A pesar de lograr la eficacia de los ARV, este grupo continúa teniendo un mayor riesgo de progresión de la enfermedad a SIDA, complicaciones relacionadas con infecciones oportunistas (IO) y muerte [10, 11]. Recientemente, los datos también han revelado que la activación inmune persistente y la inflamación también contribuyen a tasas más altas de eventos no relacionados con el SIDA, como hipertensión, hiperlipidemia, hiperglucemia y enfermedades cardiovasculares [11]. A lo largo de los años se han investigado múltiples estrategias para abordar el agotamiento de las células T CD4+ y la activación inmunitaria persistente entre los INR, que incluyen el uso de maraviroc adyuvante, moduladores inmunitarios, estatinas, sitagliptina, niacina, antivirales, suplementos nutricionales y hormona del crecimiento en combinación con TAR [10, 12-14]. Desafortunadamente, ninguno de estos ha demostrado una eficacia consistente y algunos estudios incluso han revelado la pérdida del control virológico y la aparición de eventos adversos graves (EA) cuando se usaron terapias complementarias [10]. Estos hallazgos resaltan la necesidad urgente de identificar opciones novedosas como terapia complementaria para la recuperación de células T CD4+ y para reducir la inflamación y la activación inmunitaria entre los INR. Un agente ideal para este propósito sería bien tolerado, tendría pocas IDD con ARV y tendría un bajo riesgo de contribuir al fracaso virológico cuando se combina con ARV. Según los datos del estudio BRIGHTE, planteamos la hipótesis de que FTR sería eficaz para establecer una reconstitución inmunitaria significativa en INR sin comprometer la eficacia virológica o la seguridad del paciente.

Aquí, proponemos una serie de casos autocontrolados para evaluar el cambio en los parámetros inmunológicos después de la adición de FTR a los regímenes ARV de referencia entre INR virológicamente suprimidos durante 48 semanas de tratamiento.