Muutokset immunologisissa parametreissa fostemsaviirin lisäämisen jälkeen virologisesti heikennetyillä immunologisilla ei-vastepotilailla, jotka elävät HIV:n kanssa - RECOVER-tutkimus

Heinäkuussa 2020 FDA hyväksyi fostemsaviirin (FTR), sen aktiivisen osan temsaviirin aihiolääke, joka on ensimmäinen luokassaan kiinnittymisen estäjä käytettäväksi yhdessä muiden antiretroviraalisten lääkkeiden (ARV) kanssa HIV-infektion hoitoon potilailla, joilla on moniluokkainen lääkeresistenssi. joiden nykyinen ARV-hoito epäonnistuu [1]. FTR on hyvin siedetty, annostellaan suun kautta kahdesti vuorokaudessa, se ei vaadi ruokaa, ei tarvitse muuttaa munuaisten tai maksan annosta ja vähän lääke-lääkeinteraktioita (DDI) [1-3]. FDA:n hyväksyntä perustui 96 viikon tietoihin BRIGHTE-tutkimuksesta, joka osoitti, että FTR:n lisääminen optimoituun taustahoitoon (OBR) potilailla, joilla oli monilääkeresistenssi, joka epäonnistui nykyisessä hoito-ohjelmassaan, johti 96 viikon virologiseen suppressioon 60 % potilailla. 1-2 täysin aktiivista ARV-luokkaa jäljellä lähtötasolla (satunnaistettu kohortti) ja 37 % potilaista, joilla ei ollut täysin aktiivista ARV-luokkaa lähtötasolla (ei-satunnaistettu kohortti) [4]. CD4+ T-solujen voimakasta palautumista havaittiin keskimäärin 90 ja 205 solua/mm3 viikkojen 24 ja 96 aikana satunnaistetun kohortin potilailla [4]. CD4+ T-solujen lisäys oli kuitenkin vaikuttavin immuunipuutteisimpien potilaiden keskuudessa. Viikolla 96 havaittiin keskimäärin 240 solun/mm3 nousu potilailla, joiden CD4+ T-solujen määrä oli lähtötilanteessa <20 solua/mm3, ja 56 %:lla potilaista, joilla oli lähtötason CD4+ T-solumäärät < 50 solua/mm3 olivat saavuttaneet CD4+ T-solumäärän ≥ 200 solua/mm3 [4].

Nämä tiedot ovat herättäneet kysymyksiä siitä, onko FTR:llä kyky edistää CD4+ T-solujen palautumista HIV-viruksen suppressiosta riippumatta. Tällä luokkansa ensimmäisellä kiinnittymisen estäjällä on ainutlaatuinen vaikutusmekanismi, aktiivinen osa temsaviiri sitoutuu suoraan viruksen gp120:een estäen HIV-1:tä vuorovaikutuksesta isäntäimmuunisolun kanssa. Tämä prosessi jättää CD4+ T-solun koskemattomaksi, ja oletetaan, että temsaviirin sitoutuminen gp120:een estää gp120-välitteisen CD4+ T-solujen apoptoosin eikä salli muiden myöhempien tulehdusreittien aktivoitumista, jotka voivat edistää CD4+ T-solukuolemaa [2 ]. Muut kliiniset tutkimukset ARV-lääkkeistä, joita käytettiin voimakkaasti hoidetuissa populaatioissa, mukaan lukien ibalitsumabia, dolutegraviiria, enfuvirtidia, maravirokia ja etraviriinia saaneet tutkimukset, eivät ole osoittaneet BRIGHTE-tutkimuksessa havaittua CD4+ T-solujen palautumisastetta [5-9]. Nämä tiedot viittaavat kumulatiivisesti siihen, että FOS:sta voi olla hyötyä henkilöille, joiden immunologinen palautuminen ei ole optimaalinen huolimatta viruksen suppressiosta, joka tunnetaan myös immunologisina ei-respondereina (INR).

Vuodesta 1997 lähtien tutkijat ovat kamppailleet tunnistaakseen aineita, jotka voivat palauttaa CD4+T-solujen määrän ja vähentää immuuniaktivaatiota ja tulehdusta virologisesti tukahdutetuissa INR:issä [10]. Huolimatta ARV-hoidon tehokkuudesta tällä ryhmällä on edelleen suurempi riski sairauden etenemisestä AIDS:ksi, opportunistisiin infektioihin (OI) liittyviin komplikaatioihin ja kuolemaan [10, 11]. Äskettäin saadut tiedot ovat myös paljastaneet, että jatkuva immuuniaktivaatio ja tulehdus lisäävät myös muita kuin AIDSiin liittyviä tapahtumia, kuten verenpainetautia, hyperlipidemiaa, hyperglykemiaa ja sydän- ja verisuonitauteja [11]. Vuosien varrella on tutkittu useita strategioita CD4+ T-solujen ehtymiseen ja jatkuvaan immuuniaktivaatioon INR:ien joukossa. Näitä ovat muun muassa maravirokin, immuunimodulaattorien, statiinien, sitagliptiinin, niasiinin, viruslääkkeiden, ravintolisien ja kasvuhormonin käyttö yhdessä ART:n kanssa. [10, 12-14]. Valitettavasti mikään näistä ei ole osoittanut johdonmukaista tehoa, ja jotkin tutkimukset ovat jopa paljastaneet virologisen kontrollin menetyksen ja vakavien haittatapahtumien esiintymisen, kun lisähoitoja käytettiin [10]. Nämä havainnot osoittavat kiireellisen tarpeen tunnistaa uusia vaihtoehtoja lisähoitona CD4+T-solujen palautumiseen ja tulehduksen ja immuuniaktivaation vähentämiseen INR:ien keskuudessa. Ihanteellinen aine tähän tarkoitukseen olisi hyvin siedetty, sillä olisi vähän DDI-lääkkeitä ARV-lääkkeiden kanssa ja sillä olisi pieni riski edistää virologista epäonnistumista, kun sitä käytetään yhdessä ARV-lääkkeiden kanssa. BRIGHTE-tutkimuksesta saatujen tietojen perusteella oletamme, että FTR olisi tehokas INR-arvojen merkittävässä immuunireaktiossa vaarantamatta virologista tehoa tai potilasturvallisuutta.

Tässä ehdotamme itsekontrolloitua tapaussarjaa immunologisten parametrien muutoksen arvioimiseksi sen jälkeen, kun FTR on lisätty ARV-perushoitoon virologisesti suppressoituneiden INR-arvojen joukossa 48 viikon hoidon aikana.