Endringer i immunologiske parametere etter tilsetning av Fostemsavir i virologisk undertrykte immunologiske ikke-responderere som lever med HIV - RECOVER-studien

I juli 2020 godkjente FDA fostemsavir (FTR), et prodrug av dets aktive del temsavir som er en førsteklasses tilknytningshemmer som skal brukes i kombinasjon med andre antiretrovirale midler (ARV) for å behandle HIV-infeksjon hos pasienter med multi-klasse medikamentresistens som mislykkes i sitt nåværende ARV-regime [1]. FTR tolereres godt, doseres oralt to ganger daglig, har ingen matbehov, ikke behov for nyre- eller leverdosejustering og få legemiddelinteraksjoner (DDI) [1-3]. FDA-godkjenning var basert på 96-ukers data fra BRIGHTE-studien som viste at tillegg av FTR til et optimalisert bakgrunnsregime (OBR) blant pasienter med multi-medikamentresistens som sviktet deres nåværende regime, resulterte i 96-ukers virologisk suppresjonsrate på 60 % blant pasienter med 1-2 fullt aktive ARV-klasser igjen ved baseline (randomisert kohort) og 37 % blant pasienter med 0 fullt aktive ARV-klasser igjen ved baseline (ikke-randomisert kohort) [4]. Robust CD4+ T-cellegjenoppretting ble observert med en gjennomsnittlig økning på 90 og 205 celler/mm3 gjennom henholdsvis uke 24 og 96 blant pasienter i den randomiserte kohorten [4]. Økningen i CD4+ T-celler var imidlertid mest imponerende blant de mest immunkompromitterte pasientene, ved uke 96 ble det observert en gjennomsnittlig økning på 240 celler/mm3 blant de med baseline CD4+ T-celletall <20 celler/mm3 og 56 % av pasientene med baseline CD4+ T-celletall <50 celler/mm3 hadde oppnådd et CD4+ T-celletall på ≥200 celler/mm3 [4].

Disse dataene har reist spørsmål om FTR har evnen til å fremme CD4+ T-celle utvinning uavhengig av HIV-viral undertrykkelse. Denne første-i-klassen tilknytningshemmeren har en unik virkningsmekanisme, den aktive delen temsavir binder seg direkte til viral gp120 og forhindrer HIV-1 i å interagere med vertens immuncelle. Denne prosessen etterlater CD4+ T-cellen urørt og det antas at temsavir-binding til gp120 hemmer gp120-mediert apoptose av CD4+ T-celler og ikke tillater aktivering av andre nedstrøms inflammatoriske veier som kan bidra til CD4+ T-celledød [2 ]. Andre kliniske studier av ARV brukt i erfarne populasjoner med mye behandling, inkludert de med ibalizumab, dolutegravir, enfuvirtid, maraviroc og etravirin har ikke vist graden av CD4+ T-cellegjenoppretting observert i BRIGHTE-studien [5-9]. Kumulativt antyder disse dataene at FOS kan være til nytte for individer som opplever suboptimal immunologisk utvinning til tross for å oppnå viral undertrykkelse også kjent som immunologiske ikke-respondere (INR).

Siden 1997 har forskere slitt med å identifisere midler som kan gjenopprette CD4+T-celletall og redusere immunaktivering og betennelse i virologisk undertrykte INRer [10]. Til tross for å oppnå ARV-effekt, fortsetter denne gruppen å ha høyere risiko for sykdomsprogresjon til AIDS, komplikasjoner relatert til opportunistiske infeksjoner (OI) og død [10, 11]. Nylig har data også avslørt at vedvarende immunaktivering og betennelse også bidrar til høyere forekomster av ikke-AIDS-relaterte hendelser som hypertensjon, hyperlipidemi, hyperglykemi og kardiovaskulær sykdom [11]. Flere strategier for å adressere utarming av CD4+ T-celler og vedvarende immunaktivering blant INR-er har blitt undersøkt gjennom årene, disse inkluderer bruk av tilleggsmidler maravirok, immunmodulatorer, statiner, sitagliptin, niacin, antivirale midler, kosttilskudd og veksthormon i kombinasjon med ART [10, 12-14]. Dessverre har ingen av disse vist konsistent effekt, og noen studier har til og med avslørt tap av virologisk kontroll og forekomsten av alvorlige bivirkninger (AE) når tilleggsbehandlinger ble brukt [10]. Disse funnene fremhever et presserende behov for å identifisere nye alternativer som tilleggsterapi for gjenoppretting av CD4+T-celler og for å redusere betennelse og immunaktivering blant INR-er. Et ideelt middel for dette formålet vil bli godt tolerert, ha få DDI med ARV og ha lav risiko for å bidra til virologisk svikt når det kombineres med ARV. Basert på data fra BRIGHTE-studien antar vi at FTR vil være effektivt til å etablere signifikant immunrekonstitusjon i INR-er uten å kompromittere virologisk effekt eller pasientsikkerhet.

Her foreslår vi en selvkontrollert case-serie for å evaluere endringen i immunologiske parametere etter tillegg av FTR til baseline ARV-regimer blant virologisk undertrykte INR-er gjennom 48 ukers behandling.