Zmiany parametrów immunologicznych po dodaniu fostemsawiru u pacjentów z supresją immunologiczną z supresją wirusologiczną żyjących z wirusem HIV — badanie RECOVER

W lipcu 2020 r. FDA zatwierdziła fostemsawir (FTR), prolek jego aktywnego ugrupowania temsawiru, który jest pierwszym w swojej klasie inhibitorem przyczepu do stosowania w połączeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi (ARV) w leczeniu zakażenia wirusem HIV u pacjentów z lekoopornością wieloklasową u których obecny schemat ARV jest nieskuteczny [1]. FTR jest dobrze tolerowany, podawany doustnie dwa razy dziennie, nie wymaga pożywienia, nie wymaga dostosowania dawki przez nerki ani wątrobę i ma niewiele interakcji lek-lek (DDI) [1-3]. Zatwierdzenie przez FDA opierało się na danych z 96-tygodniowego badania BRIGHTE, które wykazało, że dodanie FTR do zoptymalizowanego schematu podstawowego (OBR) u pacjentów z opornością wielolekową, u których obecny schemat okazał się niepowodzeniem, spowodowało 96-tygodniową supresję wirusologiczną na poziomie 60% wśród pacjentów z 1-2 w pełni aktywnymi klasami ARV pozostającymi na początku badania (kohorta z randomizacją) i 37% wśród pacjentów z 0 w pełni aktywnymi klasami ARV na początku badania (kohorta bez randomizacji) [4]. Zaobserwowano solidną regenerację limfocytów T CD4+ ze średnim wzrostem o 90 i 205 komórek/mm3 odpowiednio do 24. i 96. tygodnia wśród pacjentów w randomizowanej kohorcie [4]. Przyrost liczby limfocytów T CD4+ był jednak najbardziej imponujący wśród pacjentów z najbardziej obniżoną odpornością. W 96. tygodniu zaobserwowano średni wzrost o 240 komórek/mm3 u pacjentów z wyjściową liczbą limfocytów T CD4+ <20 wyjściowa liczba limfocytów T CD4+ <50 komórek/mm3 osiągnęła poziom limfocytów T CD4+ ≥200 komórek/mm3 [4].

Dane te zrodziły pytania o to, czy FTR ma zdolność promowania regeneracji limfocytów T CD4+ niezależnie od supresji wirusa HIV. Ten pierwszy w swojej klasie inhibitor przyczepności ma unikalny mechanizm działania, aktywne ugrupowanie temsawiru wiąże się bezpośrednio z wirusową gp120, zapobiegając interakcji wirusa HIV-1 z komórką odpornościową gospodarza. Proces ten pozostawia limfocyty T CD4+ nietknięte i przypuszcza się, że wiązanie temsawiru z gp120 hamuje apoptozę limfocytów T CD4+ za pośrednictwem gp120 i nie pozwala na aktywację innych dalszych szlaków zapalnych, które mogą przyczyniać się do śmierci limfocytów T CD4+ [2 ]. Inne badania kliniczne leków ARV stosowanych w populacjach intensywnie leczonych, w tym ibalizumabu, dolutegrawiru, enfuwirtydu, marawiroku i etrawiryny, nie wykazały stopnia regeneracji limfocytów T CD4+ obserwowanego w badaniu BRIGHTE [5-9]. Łącznie dane te sugerują, że FOS może być korzystny u osób, które doświadczają suboptymalnej regeneracji immunologicznej pomimo osiągnięcia supresji wirusa, znanej również jako osoby niereagujące immunologicznie (INR).

Od 1997 roku badacze starali się zidentyfikować czynniki, które mogą przywrócić liczbę limfocytów T CD4+ oraz zmniejszyć aktywację immunologiczną i stan zapalny w wirusologicznie stłumionych INR [10]. Pomimo osiągnięcia skuteczności ARV grupa ta nadal jest narażona na większe ryzyko progresji choroby do AIDS, powikłań związanych z zakażeniami oportunistycznymi (OIs) oraz zgonu [10, 11]. Ostatnio dane ujawniły również, że uporczywa aktywacja immunologiczna i zapalenie również przyczyniają się do wyższych wskaźników zdarzeń niezwiązanych z AIDS, takich jak nadciśnienie, hiperlipidemia, hiperglikemia i choroby układu krążenia [11]. Przez lata badano wiele strategii mających na celu zmniejszenie liczby limfocytów T CD4+ i uporczywą aktywację immunologiczną wśród INR, w tym stosowanie uzupełniającego marawiroku, modulatorów immunologicznych, statyn, sitagliptyny, niacyny, leków przeciwwirusowych, suplementów diety i hormonu wzrostu w połączeniu z ART [10, 12-14]. Niestety żadna z nich nie wykazała spójnej skuteczności, a niektóre badania wykazały nawet utratę kontroli wirusologicznej i występowanie poważnych zdarzeń niepożądanych (AE), gdy stosowano terapie wspomagające [10]. Odkrycia te podkreślają pilną potrzebę zidentyfikowania nowych opcji jako terapii wspomagającej regenerację limfocytów T CD4 + oraz zmniejszenie stanu zapalnego i aktywacji immunologicznej wśród INR. Idealny środek do tego celu byłby dobrze tolerowany, miał niewiele DDI z ARV i miał niskie ryzyko przyczynienia się do niepowodzenia wirusologicznego w połączeniu z ARV. Na podstawie danych z badania BRIGHTE stawiamy hipotezę, że FTR byłby skuteczny w uzyskaniu znaczącej rekonstytucji immunologicznej w INR bez uszczerbku dla skuteczności wirusologicznej lub bezpieczeństwa pacjentów.

Tutaj proponujemy samokontrolowaną serię przypadków w celu oceny zmiany parametrów immunologicznych po dodaniu FTR do podstawowych schematów ARV wśród wirusologicznie stłumionych INR przez 48 tygodni leczenia.