바이러스학적으로 억제된 면역학적 무반응자에서 Fostemsavir 추가에 따른 면역학적 매개변수의 변화 - RECOVER 연구

2020년 7월 FDA는 포스템사비르(FTR)를 승인했습니다. 이 활성 모이어티 템사비르의 프로드러그는 다중 클래스 약물 내성 환자의 HIV 감염을 치료하기 위해 다른 항레트로바이러스(ARV)와 함께 사용되는 최초의 클래스 부착 억제제입니다. 현재 ARV 요법[1]에 실패하고 있는 사람. FTR은 내약성이 좋고 하루에 두 번 경구 투여되며 음식 요구 사항이 없고 신장 또는 간 용량 조절이 필요하지 않으며 약물 간 상호 작용(DDI)이 거의 없습니다[1-3]. FDA 승인은 BRIGHTE 연구의 96주 데이터를 기반으로 했으며, 현재 요법에 실패한 다제내성 환자에서 최적화된 백그라운드 요법(OBR)에 FTR을 추가하면 기준선(무작위 코호트)에 1-2개의 완전 활성 ARV 등급이 남아 있는 환자 및 기준선(비무작위 코호트)에 남아 있는 완전 활성 ARV 등급이 0개인 환자 중 37%. 강력한 CD4+ T 세포 회복이 무작위 코호트의 환자들 사이에서 24주 및 96주 동안 각각 평균 ​​90 및 205 cells/mm3 증가하는 것으로 관찰되었습니다[4]. 그러나 CD4+ T 세포의 증가는 가장 면역이 약화된 환자들 사이에서 가장 인상적이었습니다. 96주차에 베이스라인 CD4+ T 세포 수가 20 cells/mm3 미만인 환자들에서 평균 240 cells/mm3의 증가가 관찰되었으며, 56%의 베이스라인 CD4+ T 세포 수 <50 세포/mm3는 ≥200 세포/mm3의 CD4+ T 세포 수를 달성했습니다[4].

이러한 데이터는 FTR이 HIV 바이러스 억제와 독립적으로 CD4+ T 세포 회복을 촉진하는 능력이 있는지에 대한 의문을 제기했습니다. 동급 최초의 이 부착 억제제는 고유한 작용 메커니즘을 가지고 있으며, 활성 모이어티 temsavir는 바이러스 gp120에 직접 결합하여 HIV-1이 숙주 면역 세포와 상호 작용하는 것을 방지합니다. 이 과정은 CD4+ T 세포를 건드리지 않고 gp120에 결합하는 temsavir가 CD4+ T 세포의 gp120 매개 세포사멸을 억제하고 CD4+ T 세포 사멸에 기여할 수 있는 다른 하류 염증 경로의 활성화를 허용하지 않는다는 가설이 있습니다[2 ]. 이발리주맙, 돌루테그라비르, 엔푸비르타이드, 마라비록 및 에트라비린을 포함한 중증 치료 경험자 집단에서 사용된 ARV의 다른 임상 시험은 BRIGHTE 연구에서 관찰된 CD4+ T 세포 회복 정도를 입증하지 못했습니다[5-9]. 누적된 이러한 데이터는 FOS가 면역학적 비반응자(INR)라고도 알려진 바이러스 억제를 달성했음에도 불구하고 최적이 아닌 면역학적 회복을 경험하는 개인에게 도움이 될 수 있음을 시사합니다.

1997년부터 연구자들은 CD4+T 세포 수를 회복하고 바이러스학적으로 억제된 INR에서 면역 활성화 및 염증을 감소시킬 수 있는 약제를 식별하기 위해 고군분투했습니다[10]. ARV 효능을 달성했음에도 불구하고, 이 그룹은 AIDS로의 질병 진행, 기회 감염(OI)과 관련된 합병증 및 사망의 위험이 계속해서 더 높습니다[10, 11]. 최근 데이터에 따르면 지속적인 면역 활성화 및 염증이 고혈압, 고지혈증, 고혈당증 및 심혈관 질환과 같은 비 AIDS 관련 사건의 높은 비율에도 기여한다는 사실이 밝혀졌습니다[11]. INR 중 CD4+ T 세포 고갈 및 지속적인 면역 활성화를 해결하기 위한 여러 전략이 수년에 걸쳐 조사되었으며 여기에는 보조 마라비록, 면역 조절제, 스타틴, 시타글립틴, 니아신, 항바이러스제, 영양 보충제 및 성장 호르몬을 ART와 함께 사용하는 것이 포함됩니다. [10, 12-14]. 불행하게도 이들 중 어느 것도 일관된 효능을 입증하지 못했으며 일부 연구에서는 보조 요법을 사용할 때 바이러스 제어 상실과 심각한 부작용(AE)의 발생을 밝혔습니다[10]. 이러한 발견은 CD4+ T 세포 회복을 위한 보조 요법으로서 새로운 옵션을 식별하고 INR 중 염증 및 면역 활성화를 감소시키는 긴급한 필요성을 강조합니다. 이 목적을 위한 이상적인 제제는 내약성이 우수하고 ARV가 포함된 DDI가 거의 없으며 ARV와 병용할 때 바이러스학적 실패에 기여할 위험이 낮습니다. BRIGHTE 연구의 데이터를 기반으로 우리는 FTR이 바이러스 효능이나 환자 안전을 손상시키지 않고 INR에서 상당한 면역 재구성을 확립하는 데 효과적일 것이라고 가정합니다.

여기서 우리는 48주간의 치료를 통해 바이러스학적으로 억제된 INR 중 기본 ARV 요법에 FTR을 추가한 후 면역학적 매개변수의 변화를 평가하기 위한 자가 제어 사례 시리즈를 제안합니다.