円錐角膜患者における IVMED-80 点眼薬の安全性と予備的有効性

標準作業手順：

この研究は、円錐角膜患者に通常発生する角膜変化の進行を制御する上での IVMED-80 (0.15 mg/mL 硫酸銅五水和物) の安全性と予備的な有効性を評価するために設計されました。

これは、無作為化、ダブルマスク、プラセボ対照、および単一施設の臨床試験であり、適格な患者が 3 つの治療グループのいずれかにランダムに割り当てられました。

• グループ 1 (IVMED-6Wk) は、局所硫酸銅点眼薬を 1 日 2 回 (BID) 6 週間受け、続いてさらに 20 週間治療なしで (合計 26 週間) 投与されました。
• グループ 2 (IVMED-16Wk) は、局所硫酸銅点眼薬を BID で 16 週間受け、治療なしでさらに 10 週間続けました (合計 26 週間)。
• グループ 3 (プラセボ) は、16 週間 IVMED-80 ビヒクル点眼薬を BID で投与され、治療なしでさらに 10 週間追跡されました (合計 26 週間)。

すべての患者は、スクリーニング訪問時、0 日目 (調剤)、および 1、3、6、12、16、21、および 26 週に診察を受けました。 オフィスでの眼科検査では、市販の医療診断機器とルーチンの臨床手順が使用されました。 患者が適格基準を満たす 2 つの眼を呈する場合、最大ケラトメトリーに基づいて最悪の円錐角膜を有する眼が研究眼として選択されました。

有害事象（AE）、疑わしい有害事象、および重篤な有害事象は、有害事象報告書および患者の情報源文書に記録されました。 臨床検査、バイタル サイン、または ECG の異常は、医学的に関連する場合は AE として記録されました。 治験依頼者である治験責任医師は、副作用の疑いが生じてから 15 暦日以内に安全性報告書を審査委員会に提出しました。 予期せぬ致命的または生命を脅かす副作用の疑いは、治験依頼者である治験責任医師が認識してから 7 日以内に審査委員会に報告されました。 治験薬または併用薬の偶発的または意図的な過剰摂取または妊娠の発見は、24時間以内にメディカルモニターに報告されました。 患者が試験から離脱する原因となった有害事象は、30 日以内にメディカル モニターに報告されました。 緊急の場合、治験責任医師は被験者の治療コード解読手順を完了することができます。 これは、治療の認識が被験者の当面の医学的管理に直接影響を与える場合にのみ行われました. 医療モニターは、緊急マスク解除前または 24 時間以内に連絡を受けました。 被験者の暴露につながる状況は、スポンサーと審査委員会に速やかに伝えられました。 患者は、いつでも、理由の如何を問わず、影響を受けることなく試験を中止する権利を有します。 治験責任医師は、併発疾患、妊娠の開始、有害事象（AE）、治療の失敗、またはプロトコル違反が発生した場合に、患者を試験から除外する権利を有していました。 被験者が有害事象のために中止した場合、中止の理由は有害事象として記録されました。 フォローアップの訪問に来られず、3回の電話とそれに続く証明書付きの手紙の後に連絡が取れなかった被験者は、「フォローアップに失敗した」と分類されました。

収集データ:

Oculus Pentecam を使用して、来院ごとに角膜トポグラフィーを取得しました。 この装置は、最大中央ケラトメトリー (Kmax)、平均中央ケラトメトリー (Kmean)、角膜乱視、および後部最大角膜挙上に関するデータを提供しました。

最大中央ケラトメトリーは、角膜の最大勾配の尺度であり、円錐角膜の診断や治療効果のモニタリングと評価に非常に一般的に使用されています。 通常の Kmax は 49.00 ディオプター未満です。

平均中心ケラトメトリーは、平均角膜傾斜度と前方曲率の測定値です。 これは、角膜の前方曲率の評価である角膜トポグラフィーの尺度の 1 つです。 通常の Kmean は 47.20 ディオプター未満です。

角膜乱視は、角膜の不規則性の尺度であり、眼内の複数の光の焦点と視力障害につながります。 角膜乱視は大きさが大きく異なり、健康な患者にもさまざまな程度で見られることがありますが、円錐角膜にも存在し、疾患の進行とともに悪化することも知られています。 円錐角膜は、角膜の進行性および下側の隆起です。 したがって、角膜の厚さは、診断および疾患または治療のモニタリングに役立ちます。 これは、訪問のたびに Oculus Pentecam を使用して測定されました。 角膜の中心部の厚さは 472 ～ 651 マイクロメートルの範囲で、最小の厚さは通常 400 マイクロメートルを超えています。

眼圧 (IOP) が正常範囲を上回ったり下回ったりすると、痛みや損傷につながる可能性があり、局所薬の影響を受ける可能性があります。 IOP の範囲は、水銀柱 8 ～ 21 ミリメートルです。

円錐角膜の初期の徴候は、後部の菲薄化または「隆起」です。 この測定は、疾患の進行または治療の監視にも役立ちます。 正常値は 17 マイクロメートル未満です。

Ocular Response Analyzer (ORA) または Oculus Corvis が各来院時に使用されました。 これらは、一吹きの空気を使用して角膜の動的反応と表面変形を調査する非接触眼圧計です。 これらの機器は、円錐角膜などの角膜疾患の進行と治療を監視するために使用できる、角膜のバイオメカニクス (すなわち、角膜の変形に対する耐性) の in vivo 評価を提供します。 測定されたパラメータの正常値は文献によって異なり、現在のところコンセンサスはありません。 これらのマシンから分析された変数には、ORA からの角膜抵抗係数 (CRF) と角膜ヒステリシス、剛性パラメーターの最大凹面 (SP-HC)、応力-ひずみ指数 (SSI)、および Oculus Corvis からのピーク距離が含まれます。

平均最高矯正距離視力 (BCVA) は、患者が屈折異常を適切に矯正した場合 (つまり、メガネを着用した場合) に得られる視力です。 無矯正遠方視力（UCVA）は無矯正です。 標準的なスネレン視力表を使用して、来院ごとに視力を測定しました。

内皮細胞は角膜の後面に位置し、角膜実質の脱水に関与して、その透明性を確保します。 これらの細胞への損傷および細胞密度の低下は、局所薬の細胞毒性によって引き起こされる可能性があります。 内皮細胞数 (EEC) は、スクリーニング、0 日目、6 週目、および 26 週目 (出口) の来院時に鏡面顕微鏡で評価されました。 EEC の範囲は、1 平方ミリメートルあたり >1,500 から 3,500 セルです。

点眼時に不快感および発赤を有する患者は、各研究来院時に評価された。 治験責任医師は、診療所から離れた場所での点眼後に知覚された不快感と発赤に関する患者の反応を記録しました。 症例報告書には、「割り当てられたスタディ ドロップを使用した直後に、患者は不快感を感じましたか?」と記載されていました。 可能な答えは「いいえ」または「はい」でした。 「はい」の回答は、1 (少し不快) から 5 (非常に不快) までの 5 段階で評価されました。 同様に、発赤は 0 から 5 のスケールで測定されました: 0 (白い結膜) から 5 (完全に赤い結膜)。

ルーチンの眼科検査変数 (外部細隙灯検査および拡張眼底検査) も実行されました。

データ品質保証:

研究の進行状況は、現場訪問、電話、電子メール、および研究現場の担当者とスポンサーの代表者との間の書面によるコミュニケーションを使用して監視されました。 サイトの担当者は、コンプライアンスを監視するために、訪問ごとに割り当てられた治療ボトルの重量を量りました。 治験責任医師は、臨床モニターまたは被指名人が、記入済みのすべての症例報告書、被験者の記録（原資料など）、署名済みのインフォームド コンセント フォーム、治験薬の受領、保管、調剤の記録、およびこの治験に関連する規制ファイルを検査することを許可しました。 モニタリングと研究の管理は、Good Clinical Practice に従いました。 研究に必要な患者データは、各来院時に記入する紙の症例報告書に記録されました。 サイトは、すべての症例報告フォームおよびその他の研究記録のコピーを PDF ファイルの形式でスポンサーに送信しました。 症例報告フォームの画像と測定機器からのプリントアウトを含む PDF ファイルは、スポンサーによってレビューされ、索引付けされ、アクセスが制限された Dropbox フォルダーにアーカイブされました。 すべてのデータは、マスクされた臨床研究モニターによって Microsoft Excel スプレッドシートに入力されました。 主要な有効性と安全性データは、2 番目のマスクされた個人によってレビューされ、マスクを外す前に相違点が調整されました。 一部の疑わしい Pentecam 画像はマスクされた医療モニターによって確認および検証され、無効なデータはデータベースに含まれていませんでした。 元の文書とソース文書はすべて研究サイトに保管されていました。 すべての研究文書とソース文書は、スポンサーまたは規制当局からの権限を与えられた代表者による検査の要求に応じて利用可能になりました。

データ安全監視委員会:

委員会には、Balamurali Ambati, M.D. および Arturo Chayet, M.D. が含まれていました。監視およびレビューされた有害事象の種類には、眼内炎、眼圧上昇、嚢胞様黄斑浮腫、および網膜剥離が含まれますが、これらに限定されません。 調査の進捗状況と安全性に関する報告は、監視委員会によって作成されました。 監視委員会の調査結果は、各会議の後に審査委員会に提出されました。 さらに、監視委員会は、参加者が重大で予期しない有害事象を経験した場合、データをレビューしました。 治験責任医師は、治験の完了または中止後少なくとも 5 年間、または関連する規制当局によってそれ以上の期間が必要な場合はそれ以上、ICF、情報源文書、CRF、および薬物説明責任記録を含むすべての重要な治験文書を保持します。 記録は、機密性を確保する方法で破棄されます。

サンプルサイズの決定:

これは、安全性と予備的な有効性を評価するために設計された最初のヒト研究です。 サンプル サイズを決定するために、正式な仮説検定、正式な検出力の計算、またはサンプル サイズの計算は使用されませんでした。 臨床開発の次の段階に進むための十分な安全性と予備的な有効性情報を提供するために、合理的な数の患者を確立することに基づいて、最大 36 人の患者のサンプルサイズが目標とされました。

統計および分析計画:

統計分析計画 (SAP) は、一次および二次の有効性および安全性変数のデータベースをロックする前に作成されました。 この計画では、主要なエンドポイント、分析、母集団、および欠損データの処理も特定しました。 SAP は、データが分析のためにマスク解除される前に署名され、承認されました。 これは、円錐角膜の進行を遅らせる局所硫酸銅点眼薬の実行可能性を判断するための概念実証研究です。 登録された被験者の数は、概念実証研究に適したものであり、必ずしもグループ間の統計的に有意な差を実証できるとは限りません。 報告された統計は記述的 (平均、分散など) であり、結果のベースライン測定値を t 検定と比較しています。 ケラトメトリー測定の欠落データ、Kmax は、最後の z スコアの繰り越し分析を使用して帰属されました。 対象のケラトメトリー尺度である Kmax について、縦方向の線形混合効果モデルを使用した追加の分析が実行されました。 IVMED-16Wk とプラセボ群の間で、26 週での勾配または平均の差を比較します。 ベースライン測定値は、スクリーニングで収集された測定値の平均と見なされ、両方が利用可能な場合は 0 日目の訪問と見なされます。 外れ値と思われるデータポイントは調査され、臨床研究者が値が臨床的に可能ではないと結論付けない限り、リストから除外されません。 臨床的に不可能な外れ値が見つかった場合は、分析を示す脚注を付けて、臨床的に不可能なデータがある場合とない場合の 2 つの分析を実行しました。 収集された細隙灯所見および非眼科的有害事象は、トップライン分析のために分析されませんでした。