Veiligheid en voorlopige werkzaamheid van IVMED-80 oogdruppels bij keratoconuspatiënten

Standaard operatieprocedures:

Deze studie was opgezet om de veiligheid en voorlopige werkzaamheid van IVMED-80 (0,15 mg/ml kopersulfaatpentahydraat) te evalueren bij het beheersen van de progressie van veranderingen in het hoornvlies die doorgaans voorkomen bij keratoconuspatiënten.

Dit was een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde en single-site klinische studie met in aanmerking komende patiënten willekeurig toegewezen aan een van de drie behandelingsgroepen:

• Groep 1 (IVMED-6Wk) kreeg topische kopersulfaat oogdruppels 2x/dag (BID) gedurende 6 weken en gevolgd door nog eens 20 weken zonder behandeling (totaal 26 weken).
• Groep 2 (IVMED-16Wk) kreeg gedurende 16 weken tweemaal daags topische kopersulfaat-oogdruppels en volgde nog eens 10 weken zonder behandeling (totaal 26 weken).
• Groep 3 (Placebo) kreeg gedurende 16 weken tweemaal daags IVMED-80 voertuigoogdruppels en volgde nog eens 10 weken zonder behandeling (totaal 26 weken).

Alle patiënten werden gezien tijdens het screeningsbezoek, op dag 0 (uitgifte) en in week 1, 3, 6, 12, 16, 21 en 26. Oogheelkundige onderzoeken op kantoor maakten gebruik van op de markt gebrachte medische diagnostische apparaten en routinematige klinische procedures. Als een patiënt zich presenteert met twee ogen die voldoen aan de geschiktheidscriteria, werd het oog met de ergste keratoconus op basis van maximale keratometrie geselecteerd als het onderzoeksoog.

Alle bijwerkingen (AE's), vermoedelijke bijwerkingen en ernstige bijwerkingen werden geregistreerd op het meldingsformulier voor ongewenste voorvallen en in de brondocumenten van de patiënt. Laboratorium-, vitale tekenen- of ECG-afwijkingen werden geregistreerd als AE's indien medisch relevant. De sponsor-onderzoeker diende uiterlijk 15 kalenderdagen na een vermoedelijke bijwerking een veiligheidsrapport in bij de beoordelingscommissie. Alle onverwachte fatale of levensbedreigende vermoedelijke bijwerkingen werden uiterlijk 7 dagen nadat de sponsor-onderzoeker hiervan op de hoogte was gebracht, aan de beoordelingscommissie gemeld. Accidentele of opzettelijke overdosering van het onderzoeksgeneesmiddel of gelijktijdige medicatie of ontdekking van zwangerschap werd binnen 24 uur gemeld aan de Medische Monitor. Eventuele bijwerkingen die ertoe leidden dat een patiënt zich terugtrok uit het onderzoek, werden binnen 30 dagen aan de medische monitor gemeld. In geval van nood kan de onderzoeker de procedure voor het breken van de behandelingscode voltooien. Dit werd alleen gedaan als het bewustzijn van de behandeling een directe invloed had op de onmiddellijke medische behandeling van de proefpersoon. Er is contact opgenomen met de Medische Monitor voorafgaand aan de noodontmaskering of binnen 24 uur. De omstandigheden die leidden tot het ontmaskeren van een onderwerp werden onmiddellijk meegedeeld aan de sponsor en de beoordelingscommissie. Een patiënt had het recht om zich op elk moment, om welke reden dan ook en zonder repercussies terug te trekken uit het onderzoek. De onderzoeker had het recht om een ​​patiënt uit het onderzoek terug te trekken in het geval van een bijkomende ziekte, begin van zwangerschap, bijwerking (AE), falen van de behandeling of schending van het protocol. Als een proefpersoon zich terugtrok vanwege een AE('s), werd de reden voor terugtrekking geregistreerd als een bijwerking. Proefpersonen die niet naar vervolgbezoeken kwamen en niet konden worden gecontacteerd na 3 telefoontjes gevolgd door een aangetekende brief, werden geclassificeerd als "lost to follow-up".

Verzamelde gegevens:

Hoornvliestopografie werd bij elk bezoek verkregen met behulp van de Oculus Pentecam. Dit apparaat leverde gegevens voor maximale centrale keratometrie (Kmax), gemiddelde centrale keratometrie (Kmean), cornea-astigmatisme en posterieure maximale cornea-elevatie.

De maximale centrale keratometrie is een maat voor de maximale steilheid van het hoornvlies en wordt veel gebruikt bij de diagnose van keratoconus en bij het monitoren en evalueren van behandeleffecten. Normale Kmax is <49,00 dioptrieën.

De gemiddelde centrale keratometrie is een maat voor de gemiddelde steilheid van het hoornvlies en de voorste kromming. Het is een van de metingen van corneale topografie, de evaluatie van de anterieure kromming van het hoornvlies. Normale Kgemiddelde is <47,20 dioptrieën.

Cornea-astigmatisme is een maat voor cornea-onregelmatigheid die leidt tot meerdere brandpunten van licht in het oog en verminderd zicht. Cornea-astigmatisme varieert enorm in omvang en kan in verschillende mate bij gezonde patiënten worden aangetroffen, maar het is ook bekend dat het aanwezig is bij keratoconus en verergert met ziekteprogressie. Keratoconus is de progressieve en inferieure uitstulping van het hoornvlies. Daarom is de dikte van het hoornvlies nuttig bij diagnose en monitoring van ziekten of behandelingen. Dit werd bij elk bezoek gemeten met de Oculus Pentecam. De dikte van het centrale hoornvlies varieert van 472-651 micrometer en de minimale dikte is normaal >400 micrometer.

Intraoculaire druk (IOP) boven of onder het normale bereik kan leiden tot pijn of schade en kan worden beïnvloed door lokale medicatie. IOP varieert van 8-21 millimeter kwik.

Een vroeg teken van keratoconus is achterste dunner worden of "elevatie". Deze maatregel is ook nuttig bij het bewaken van de voortgang of behandeling van de ziekte. Normale waarden zijn <17 micrometer.

Bij elk bezoek werd de Ocular Response Analyzer (ORA) of Oculus Corvis gebruikt. Dit zijn contactloze tonometers die een luchtstroom gebruiken om de dynamische reactie en oppervlaktevervorming van het hoornvlies te onderzoeken. Deze instrumenten bieden een in vivo beoordeling van de biomechanica van het hoornvlies (d.w.z. weerstand tegen vervorming van het hoornvlies), die kan worden gebruikt om de progressie en behandeling van hoornvliesaandoeningen zoals keratoconus te volgen. Normale waarden voor gemeten parameters variëren in de literatuur en er is momenteel geen consensus. Geanalyseerde variabelen van deze machines omvatten de corneale weerstandsfactor (CRF) en corneale hysteresis van de ORA en stijfheidsparameter hoogste concaafheid (SP-HC), stress-strain index (SSI) en piekafstand van de Oculus Corvis.

Mean Best Corrected Distance Visual Acuity (BCVA) is het gezichtsvermogen dat patiënten bereiken met de juiste correctie van brekingsfouten, d.w.z. het dragen van een bril. Ongecorrigeerde gezichtsscherpte op afstand (UCVA) is zonder correctie. Een standaard Snellen-gezichtsscherptekaart werd gebruikt om de gezichtsscherpte bij elk bezoek te meten.

Endotheelcellen bevinden zich op het achterste oppervlak van het hoornvlies en zijn verantwoordelijk voor uitdroging van het hoornvliesstroma, waardoor het helder blijft. Schade aan deze cellen en afname van de celdichtheid kunnen worden veroorzaakt door cytotoxische of actuele medicatie. Het aantal endotheelcellen (EEC) werd beoordeeld tijdens de screening-, dag 0-, week 6- en week 26-bezoeken (exit) met een spiegelmicroscoop. EEG varieert van> 1.500 tot 3.500 cellen per vierkante millimeter.

Patiënten met ongemak en roodheid na instillatie werden bij elk studiebezoek beoordeeld. de onderzoeker registreerde patiëntreacties met betrekking tot waargenomen ongemak en roodheid na instillatie buiten de kliniek. Op het casusrapport stond: "Ervoer de patiënt onmiddellijk ongemak na het gebruik van de toegewezen studiedruppels?". Mogelijke antwoorden waren "Nee" of "Ja". Een "Ja"-antwoord werd beoordeeld op een 5-puntsschaal gaande van 1 (licht ongemak) tot 5 (erg ongemakkelijk). Evenzo werd roodheid gemeten met een schaal van 0 tot 5: 0 (wit bindvlies) tot 5 (volledig rood bindvlies).

Routine oogheelkundige onderzoeksvariabelen (extern spleetlamponderzoek en dilatatie fundusonderzoek) werden ook uitgevoerd.

Gegevenskwaliteitsborging:

De voortgang van het onderzoek werd gevolgd door bezoeken ter plaatse en door middel van telefoongesprekken, e-mails en schriftelijke communicatie tussen personeel op de onderzoekslocaties en de vertegenwoordigers van de sponsor. Locatiepersoneel woog toegewezen behandelingsflessen bij elk bezoek om naleving te controleren. De onderzoeker stond de klinische monitoren of aangewezen personen toe om alle ingevulde casusrapportformulieren, patiëntendossiers (bijv. brondocumenten), ondertekende geïnformeerde toestemmingsformulieren, verslagen van de ontvangst, opslag en verstrekking van onderzoeksmedicatie en regelgevingsdossiers met betrekking tot dit onderzoek te inspecteren. Monitoring en studiebeheer volgden Good Clinical Practices. Patiëntgegevens die nodig waren voor het onderzoek werden vastgelegd op papieren casusrapportformulieren die tijdens elk kantoorbezoek werden ingevuld. De site stuurde kopieën van alle casusrapportformulieren en andere onderzoeksverslagen naar de sponsor in de vorm van pdf-bestanden. Pdf-bestanden, met afbeeldingen van casusrapportformulieren en afdrukken van de meetapparatuur, werden door de sponsor beoordeeld, geïndexeerd en gearchiveerd in een Dropbox-map met beperkte toegang. Alle gegevens werden ingevoerd in Microsoft Excel-spreadsheets door een gemaskeerde monitor voor klinisch onderzoek. De belangrijkste werkzaamheids- en veiligheidsgegevens werden beoordeeld door een tweede gemaskerde persoon en de verschillen werden verzoend voorafgaand aan de ontmaskering. Sommige dubieuze Pentecam-beelden werden beoordeeld en gevalideerd door de gemaskerde medische monitor en ongeldige gegevens werden niet in de database opgenomen. Alle originele documenten en brondocumentatie werden op de onderzoekslocatie bewaard. Alle onderzoeksdocumentatie en brondocumenten werden op verzoek beschikbaar gesteld voor inspectie door geautoriseerde vertegenwoordigers van de sponsor of regelgevende instanties.

Het Comité voor toezicht op de veiligheid van gegevens:

De commissie bestond uit Balamurali Ambati, M.D. en Arturo Chayet, M.D. Soorten bijwerkingen die werden gecontroleerd en beoordeeld, omvatten, maar waren niet beperkt tot, endoftalmitis, verhoogde IOP, cystoïd macula-oedeem en netvliesloslating. Door de begeleidingscommissie zijn studievoortgangs- en veiligheidsrapportages opgesteld. Bevindingen van de begeleidingscommissie werden na elke vergadering voorgelegd aan de visitatiecommissie. Daarnaast beoordeelde de monitoringcommissie de gegevens als een deelnemer een ernstige, onverwachte bijwerking had ervaren. De onderzoeker bewaart alle essentiële onderzoeksdocumenten, inclusief ICF's, brondocumenten, CRF's en verslagen over de verantwoording van geneesmiddelen gedurende ten minste 5 jaar na voltooiing of stopzetting van het onderzoek, of langer als een langere periode vereist is door de relevante regelgevende instanties. Records worden vernietigd op een manier die de vertrouwelijkheid garandeert.

Bepaling van de steekproefomvang:

Dit was een eerste studie bij mensen, ontworpen om de veiligheid en voorlopige werkzaamheid te beoordelen. Er werden geen formele hypothesetesten, formele powerberekeningen of berekeningen van de steekproefomvang gebruikt om de steekproefomvang te bepalen. Een steekproef van maximaal 36 patiënten werd nagestreefd op basis van het vaststellen van een redelijk aantal patiënten om voldoende informatie over veiligheid en voorlopige werkzaamheid te verschaffen om door te gaan naar de volgende fase van klinische ontwikkeling.

Statistisch en analytisch plan:

Het statistisch analyseplan (SAP) is voorafgaand aan de databasevergrendeling ontwikkeld voor de primaire en secundaire werkzaamheids- en veiligheidsvariabelen. Dit plan identificeerde de primaire eindpunten, analyse en populaties, en ook de afhandeling van ontbrekende gegevens. Het SAP werd ondertekend en goedgekeurd voordat de gegevens werden ontmaskerd voor analyse. Dit is een proof of concept-studie om de levensvatbaarheid van topische kopersulfaat-oogdruppels te bepalen bij het vertragen van de progressie van keratoconus. Het aantal ingeschreven proefpersonen is geschikt voor een proof of concept-onderzoek en hoeft niet noodzakelijkerwijs statistisch significante verschillen tussen de groepen aan te tonen. Gerapporteerde statistieken waren beschrijvend (bijvoorbeeld gemiddelden, variantie) en het vergelijken van basislijnmetingen van resultaten met t-testen. Ontbrekende gegevens voor keratometriemetingen, Kmax, werden geïmputeerd met behulp van een laatste z-score overgedragen analyse. Voor de van belang zijnde keratometriemaat, Kmax, werd aanvullende analyse met een longitudinaal lineair mixed effects model uitgevoerd. Verschillen in hellingen of gemiddelden na 26 weken zullen worden vergeleken tussen de IVMED-16Wk- en Placebo-groep. Basislijnmetingen worden beschouwd als het gemiddelde van de metingen die zijn verzameld bij de screening en bezoeken op dag 0, indien beide beschikbaar zijn. Gegevenspunten die uitbijters lijken te zijn, zullen worden onderzocht en zullen niet worden uitgesloten van de lijsten, tenzij de klinische onderzoeker concludeert dat de waarde klinisch niet mogelijk is. Als er een klinisch onmogelijke uitbijter werd gevonden, werden er twee analyses uitgevoerd, één met en zonder klinisch onmogelijke gegevens met voetnoten om de analyses aan te geven. Spleetlampbevindingen en niet-oogheelkundige bijwerkingen, hoewel verzameld, werden niet geanalyseerd voor de topline-analyse.