Sikkerhet og foreløpig effekt av IVMED-80 øyedråper hos keratokonuspasienter

Standard operasjonsprosedyrer:

Denne studien ble designet for å evaluere sikkerheten og den foreløpige effekten av IVMED-80 (0,15 mg/ml kobbersulfatpentahydrat) for å kontrollere progresjonen av hornhinneforandringer som vanligvis forekommer hos keratokonuspasienter.

Dette var en randomisert, dobbeltmasket, placebokontrollert og enkeltsteds klinisk studie med kvalifiserte pasienter tilfeldig tildelt en av tre behandlingsgrupper:

• Gruppe 1 (IVMED-6Wk) fikk aktuelle kobbersulfat øyedråper 2x/dag (BID) i 6 uker og etterfulgt av ytterligere 20 uker uten behandling (totalt 26 uker).
• Gruppe 2 (IVMED-16Wk) fikk aktuelle kobbersulfat øyedråper BID i 16 uker og fulgte i ytterligere 10 uker uten behandling (totalt 26 uker).
• Gruppe 3 (Placebo) mottok IVMED-80 vehikeløyedråper BID i 16 uker og fulgte i ytterligere 10 uker uten behandling (totalt 26 uker).

Alle pasientene ble sett ved screeningbesøk, på dag 0 (dispensering) og i uke 1, 3, 6, 12, 16, 21 og 26. Oftalmologiske undersøkelser på kontoret brukte markedsført medisinsk diagnostisk utstyr og rutinemessige kliniske prosedyrer. Hvis en pasient viser seg med to øyne som oppfyller kvalifikasjonskriteriene, ble øyet med den verste keratokonus basert på maksimal keratometri valgt som studieøye.

Eventuelle uønskede hendelser (AE), mistenkte bivirkninger og alvorlige bivirkninger ble registrert på bivirkningsrapportskjemaet og i pasientens kildedokumenter. Laboratorie-, vitale tegn eller EKG-avvik ble registrert som AE hvis det er medisinsk relevant. Sponsor-etterforskeren leverte en sikkerhetsrapport til revisjonsutvalget senest 15 kalenderdager etter enhver mistanke om bivirkning. Eventuelle uventede dødelige eller livstruende mistenkte bivirkninger ble rapportert til vurderingskomiteen senest 7 dager etter at sponsor-etterforskeren ble gjort oppmerksom på dette. Utilsiktet eller tilsiktet overdose av studiemedikamentet eller samtidig medisinering eller oppdagelse av graviditet ble rapportert til Medical Monitor innen 24 timer. Eventuelle bivirkninger som førte til at en pasient trakk seg fra studien ble rapportert til Medical Monitor innen 30 dager. I nødstilfeller kan etterforskeren fullføre prosedyren for å bryte pasientens behandlingskode. Dette ble kun gjort dersom bevisstheten om behandlingen hadde en direkte innvirkning på pasientens umiddelbare medisinske ledelse. Medisinsk monitor ble kontaktet før nøddemaskering eller innen 24 timer. Omstendighetene som førte til avsløring av et emne ble umiddelbart kommunisert til sponsoren og vurderingsstyret. En pasient hadde rett til å trekke seg fra studien når som helst, uansett årsak og uten ettervirkning. Utforskeren hadde rett til å trekke en pasient fra studien i tilfelle en tilfeldig sykdom, begynnelse av graviditet, uønsket hendelse (AE), behandlingssvikt eller brudd på protokollen. Hvis et forsøksperson trakk seg på grunn av en AE, ble årsaken til tilbaketrekningen registrert som en uønsket hendelse. Forsøkspersoner som ikke kom på oppfølgingsbesøk og ikke kunne kontaktes etter 3 telefonsamtaler etterfulgt av et bekreftet brev ble klassifisert som "tapt til oppfølging".

Innsamlede data:

Hornhinnetopografi ble oppnådd ved hvert besøk ved bruk av Oculus Pentecam. Denne enheten ga data for maksimal sentral keratometri (Kmax), gjennomsnittlig sentral keratometri (Kmean), hornhinneastigmatisme og posterior maksimal hornhinnehøyde.

Den maksimale sentrale keratometrien er et mål på maksimal hornhinnebratthet og er en svært vanlig bruk i diagnostisering av keratokonus samt overvåking og evaluering av behandlingseffekter. Normal Kmax er <49,00 dioptrier.

Den gjennomsnittlige sentrale keratometrien er et mål på gjennomsnittlig hornhinnebratthet og fremre krumning. Det er et av målene for hornhinnetopografi som er evalueringen av den fremre krumningen av hornhinnen. Normal Kmean er <47,20 dioptriere.

Hornhinneastigmatisme er et mål på uregelmessighet i hornhinnen som fører til flere brennpunkter for lys i øyet og nedsatt syn. Hornhinneastigmatisme varierer sterkt i omfang og kan finnes hos friske pasienter i varierende grad, men det er også kjent for å være tilstede i keratokonus og forverres med sykdomsprogresjon. Keratokonus er den progressive og underordnede utbulingen av hornhinnen. Derfor er hornhinnetykkelsen nyttig i diagnose og sykdoms- eller behandlingsovervåking. Dette ble målt med Oculus Pentecam ved hvert besøk. Sentral hornhinnetykkelse varierer fra 472-651 mikrometer og minimal tykkelse er normalt >400 mikrometer.

Intraokulært trykk (IOP) over eller under normale områder kan føre til smerte eller skade og kan påvirkes av aktuelle medisiner. IOP varierer fra 8-21 millimeter kvikksølv.

Et tidlig tegn på keratokonus er posterior tynning eller "elevasjon". Dette tiltaket er også nyttig for å overvåke progresjon eller behandling av sykdommen. Normale verdier er <17 mikrometer.

Ocular Response Analyzer (ORA) eller Oculus Corvis ble brukt ved hvert besøk. Dette er kontaktløse tonometre som bruker et pust av luft for å undersøke den dynamiske reaksjonen og overflatedeformasjonen av hornhinnen. Disse instrumentene gir en in vivo vurdering av hornhinnens biomekanikk (dvs. motstand mot hornhinnedeformasjon) som kan brukes til å overvåke progresjonen og behandlingen av hornhinnesykdommer som keratokonus. Normale verdier for målte parametere varierer i litteraturen uten konsensus for øyeblikket. Analyserte variabler fra disse maskinene inkluderer hornhinnemotstandsfaktoren (CRF) og hornhinnehysterese fra ORA og stivhetsparameter høyeste konkavitet (SP-HC), stress-strain index (SSI) og toppavstand fra Oculus Corvis.

Mean Best Corrected Distance Visual Acuity (BCVA) er synet pasienter oppnår med riktig korrigering av brytningsfeil, dvs. bruk av briller. Ukorrigert avstandsvisus (UCVA) er uten korreksjon. Et standard Snellen synsskarphet ble brukt for å måle synsskarphet ved hvert besøk.

Endotelceller er lokalisert på den bakre overflaten av hornhinnen og er ansvarlige for dehydrering av hornhinnestroma for å sikre klarhet. Skade på disse cellene og reduksjon i celletetthet kan være forårsaket av cytotoksiske av aktuelle medisiner. Endotelcelletall (EEC) ble vurdert ved screening, dag 0, uke 6 og uke 26 (utgang) med et speilmikroskop. EEC varierer fra >1500 til 3500 celler per kvadratmillimeter.

Pasienter med ubehag og rødhet ved instillasjon ble evaluert ved hvert studiebesøk. Utforskeren registrerte pasientresponser angående opplevd ubehag og rødhet etter instillasjon borte fra klinikken. I saksrapportskjemaet sto det: "Opplevde pasienten ubehag umiddelbart etter bruk av de tildelte studiedråpene?". Mulige svar var "Nei" eller "Ja". Et "Ja"-svar ble karakterisert på en 5-punkts skala fra 1 (lett ubehag) til 5 (veldig ubehagelig). Tilsvarende ble rødhet målt med en skala fra 0 til 5: 0 (hvit konjunktiva) til 5 (helt rød bindehinne).

Rutinemessige oftalmiske undersøkelsesvariabler (ekstern spaltelampeundersøkelse og utvidet fundusundersøkelse) ble også utført.

Kvalitetssikring av data:

Studiens fremdrift ble overvåket ved besøk på stedet og ved bruk av telefonsamtaler, e-poster og skriftlig kommunikasjon mellom personell ved studiestedene og sponsorens representanter. Ansatte på stedet veide tildelte behandlingsflasker ved hvert besøk for å overvåke samsvar. Etterforskeren tillot de kliniske monitorene eller utpekte å inspisere alle utfylte saksrapportskjemaer, emneregistreringer (f.eks. kildedokumenter), signerte skjemaer for informert samtykke, registreringer av mottak av studiemedisiner, oppbevaring og dispensasjon, og regulatoriske filer relatert til denne studien. Overvåking og studieledelse fulgte Good Clinical Practices. Pasientdata som kreves for studien ble registrert på papirsaksrapportskjemaer utfylt under hvert kontorbesøk. Nettstedet sendte kopier av alle saksrapportskjemaer og andre studiedokumenter til sponsoren i form av PDF-filer. PDF-filer, med bilder av saksrapportskjemaer og utskrifter fra måleutstyret, ble gjennomgått av sponsor, indeksert og arkivert i en Dropbox-mappe med begrenset tilgang. Alle data ble lagt inn i Microsoft Excel-regneark av en maskert klinisk forskningsmonitor. Nøkkeleffekt- og sikkerhetsdata ble gjennomgått av en andre maskert person og forskjellene ble avstemt før demaskering. Noen tvilsomme Pentecam-bilder ble gjennomgått og validert av den maskerte medisinske monitoren, og ugyldige data ble ikke inkludert i databasen. Alle originaldokumenter og kildedokumentasjon ble lagret på studiestedet. All studiedokumentasjon og kildedokumenter ble gjort tilgjengelig på forespørsel for inspeksjon av autoriserte representanter fra sponsoren eller tilsynsmyndighetene.

Overvåkingskomiteen for datasikkerhet:

Komiteen inkluderte Balamurali Ambati, M.D. og Arturo Chayet, M.D. Typer av uønskede hendelser overvåket for og gjennomgått inkluderte, men var ikke begrenset til, endoftalmitt, økt IOP, cystoid makulaødem og netthinneløsning. Studiefremdrift og sikkerhetsrapporter ble laget av overvåkingskomiteen. Funnene fra overvåkingsutvalget ble forelagt revisjonsutvalget etter hvert møte. I tillegg gjennomgikk overvåkingskomiteen dataene hvis noen deltaker opplevde en alvorlig, uventet uønsket hendelse. Utforskeren vil oppbevare alle viktige studiedokumenter, inkludert ICF-er, kildedokumenter, CRF-er og legemiddelansvarlighet i minst 5 år etter fullføring eller avslutning av studien, eller lenger hvis en lengre periode kreves av relevante regulatoriske myndigheter. Dokumenter vil bli ødelagt på en måte som sikrer konfidensialitet.

Bestemmelse av prøvestørrelse:

Dette var en første-i-menneske-studie designet for å vurdere sikkerhet og foreløpig effekt. Ingen formell hypotesetesting, formelle potensberegninger eller prøvestørrelsesberegninger ble brukt for å bestemme prøvestørrelsen. En prøvestørrelse på opptil 36 pasienter ble målrettet basert på å etablere et rimelig antall pasienter for å gi tilstrekkelig informasjon om sikkerhet og foreløpig effekt for å fortsette til neste fase av klinisk utvikling.

Statistisk og analytisk plan:

Den statistiske analyseplanen (SAP) ble utviklet før databaselåsen for de primære og sekundære effekt- og sikkerhetsvariablene. Denne planen identifiserte de primære endepunktene, analyser og populasjoner, og også håndteringen av manglende data. SAP ble signert og godkjent før dataene ble demaskert for analyse. Dette er en proof of concept-studie for å bestemme levedyktigheten til aktuelle kobbersulfat-øyedråper ved å bremse progresjonen av keratokonus. Antallet påmeldte emner er passende for en proof of concept-studie og trenger ikke nødvendigvis å demonstrere statistisk signifikante forskjeller mellom gruppene. Rapportert statistikk var beskrivende (f.eks. gjennomsnitt, varians) og sammenlignet resultatene baselinemål med t-tester. Manglende data for keratometritiltak, Kmax, ble beregnet ved å bruke en siste z-score videreført analyse. For keratometrimålet av interesse, Kmax, ble tilleggsanalyse med en longitudinell lineær blandede effektmodell utført. Forskjeller i bakker eller middel ved 26 uker vil bli sammenlignet mellom IVMED-16Wk og placebogruppen. Baseline-målinger vil bli vurdert som gjennomsnittet av målinger samlet ved screeningen og dag 0-besøk hvis begge er tilgjengelige. Datapunkter som ser ut til å være uteliggere vil bli undersøkt og vil ikke bli ekskludert fra oppføringene med mindre den kliniske etterforskeren konkluderer med at verdien ikke er klinisk mulig. Dersom det ble funnet en klinisk umulig uteligger, ble det utført to analyser, en med og uten klinisk umulige data med fotnoter for å indikere analysene. Spaltelampefunn og ikke-oftalmiske bivirkninger ble ikke analysert for overlinjeanalysen, selv om de ble samlet inn.