Sicherheit und vorläufige Wirksamkeit von IVMED-80 Augentropfen bei Keratokonus-Patienten

Standardablauf:

Diese Studie wurde entwickelt, um die Sicherheit und vorläufige Wirksamkeit von IVMED-80 (0,15 mg/ml Kupfersulfat-Pentahydrat) bei der Kontrolle des Fortschreitens von Hornhautveränderungen zu bewerten, die typischerweise bei Keratokonus-Patienten auftreten.

Dies war eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte klinische Studie an einem Standort mit geeigneten Patienten, die nach dem Zufallsprinzip einer von drei Behandlungsgruppen zugewiesen wurden:

• Gruppe 1 (IVMED-6Wk) erhielt topische Kupfersulfat-Augentropfen 2x täglich (BID) für 6 Wochen, gefolgt von weiteren 20 Wochen ohne Behandlung (insgesamt 26 Wochen).
• Gruppe 2 (IVMED-16Wk) erhielt topische Kupfersulfat-Augentropfen BID für 16 Wochen und folgte weitere 10 Wochen ohne Behandlung (insgesamt 26 Wochen).
• Gruppe 3 (Placebo) erhielt IVMED-80-Vehikel-Augentropfen BID für 16 Wochen und folgte weitere 10 Wochen ohne Behandlung (insgesamt 26 Wochen).

Alle Patienten wurden beim Screening-Besuch, am Tag 0 (Verabreichung) und in den Wochen 1, 3, 6, 12, 16, 21 und 26 gesehen. Augenärztliche Untersuchungen in der Praxis verwendeten handelsübliche medizinische Diagnosegeräte und klinische Routineverfahren. Wenn sich ein Patient mit zwei Augen vorstellte, die die Zulassungskriterien erfüllten, wurde das Auge mit dem schlimmsten Keratokonus basierend auf der maximalen Keratometrie als Studienauge ausgewählt.

Alle unerwünschten Ereignisse (AEs), vermuteten unerwünschten Ereignisse und schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse wurden auf dem Berichtsformular für unerwünschte Ereignisse und in den Quellendokumenten des Patienten aufgezeichnet. Labor-, Vitalfunktions- oder EKG-Anomalien wurden als UEs aufgezeichnet, wenn sie medizinisch relevant waren. Der Prüfarzt des Sponsors reichte spätestens 15 Kalendertage nach jeder vermuteten Nebenwirkung einen Sicherheitsbericht beim Prüfgremium ein. Alle unerwarteten tödlichen oder lebensbedrohlichen vermuteten Nebenwirkungen wurden dem Prüfgremium spätestens 7 Tage nach Kenntnisnahme des Prüfarztes gemeldet. Eine versehentliche oder absichtliche Überdosierung des Studienmedikaments oder der Begleitmedikation oder die Feststellung einer Schwangerschaft wurde dem Medical Monitor innerhalb von 24 Stunden gemeldet. Alle UEs, die zum Ausscheiden eines Patienten aus der Studie führten, wurden dem Medical Monitor innerhalb von 30 Tagen gemeldet. Im Notfall könnte der Ermittler das Verfahren zum Entschlüsseln des Behandlungscodes abschließen. Dies geschah nur, wenn das Wissen um die Behandlung einen direkten Einfluss auf die unmittelbare medizinische Behandlung des Probanden hatte. Der medizinische Monitor wurde vor der Notdemaskierung oder innerhalb von 24 Stunden kontaktiert. Die Umstände, die zur Demaskierung eines Probanden führten, wurden unverzüglich dem Sponsor und dem Review Board mitgeteilt. Ein Patient hatte das Recht, die Studie jederzeit, ohne Angabe von Gründen und ohne Konsequenzen abzubrechen. Der Prüfarzt hatte das Recht, eine Patientin im Falle einer interkurrenten Erkrankung, des Beginns einer Schwangerschaft, eines unerwünschten Ereignisses (AE), eines Behandlungsversagens oder eines Protokollverstoßes aus der Studie auszuschließen. Wenn ein Proband aufgrund eines oder mehrerer UEs abbrach, wurde der Grund für den Abbruch als unerwünschtes Ereignis aufgezeichnet. Personen, die zu Nachsorgeterminen nicht erschienen und auch nach 3 Telefonaten mit anschließendem Einschreiben nicht erreichbar waren, wurden als „lost to follow-up“ eingestuft.

Gesammelte Daten:

Die Hornhauttopographie wurde bei jedem Besuch mit der Oculus Pentecam erfasst. Dieses Gerät lieferte Daten für die maximale zentrale Keratometrie (Kmax), mittlere zentrale Keratometrie (Kmean), Hornhautastigmatismus und hintere maximale Hornhauterhebung.

Die maximale zentrale Keratometrie ist ein Maß für die maximale Hornhautsteilheit und wird sehr häufig zur Diagnose von Keratokonus sowie zur Überwachung und Bewertung von Behandlungseffekten verwendet. Der normale Kmax beträgt <49,00 Dioptrien.

Die mittlere zentrale Keratometrie ist ein Maß für die mittlere Hornhautsteilheit und vordere Krümmung. Es ist eines der Maße der Hornhauttopographie, die die Bewertung der vorderen Krümmung der Hornhaut ist. Normaler Kmean ist <47,20 Dioptrien.

Hornhautverkrümmung ist ein Maß für eine Hornhautunregelmäßigkeit, die zu mehreren Brennpunkten des Lichts im Auge und zu Sehstörungen führt. Hornhautverkrümmung ist sehr unterschiedlich und kann bei gesunden Patienten in unterschiedlichem Ausmaß gefunden werden, aber es ist auch bekannt, dass sie bei Keratokonus vorhanden ist und sich mit fortschreitender Krankheit verschlimmert. Keratokonus ist die fortschreitende und untere Vorwölbung der Hornhaut. Daher ist die Hornhautdicke bei der Diagnose und Krankheits- oder Behandlungsüberwachung nützlich. Dies wurde bei jedem Besuch mit der Oculus Pentecam gemessen. Die zentrale Hornhautdicke reicht von 472-651 Mikrometer und die minimale Dicke beträgt normalerweise >400 Mikrometer.

Ein Augeninnendruck (IOD) über oder unter dem Normalbereich kann zu Schmerzen oder Schäden führen und kann durch topische Medikamente beeinflusst werden. IOP reicht von 8-21 Millimeter Quecksilbersäule.

Ein frühes Anzeichen von Keratokonus ist eine posteriore Verdünnung oder "Erhöhung". Diese Messung ist auch bei der Überwachung des Fortschreitens oder der Behandlung der Krankheit nützlich. Normalwerte sind <17 Mikrometer.

Der Ocular Response Analyzer (ORA) oder Oculus Corvis wurden bei jedem Besuch verwendet. Dies sind berührungslose Tonometer, die mit einem Luftstoß die dynamische Reaktion und Oberflächenverformung der Hornhaut untersuchen. Diese Instrumente liefern eine In-vivo-Beurteilung der Hornhautbiomechanik (d. h. des Widerstands gegen Hornhautverformung), die verwendet werden kann, um das Fortschreiten und die Behandlung von Hornhauterkrankungen wie Keratokonus zu überwachen. Normalwerte für gemessene Parameter variieren in der Literatur, ohne dass derzeit ein Konsens besteht. Zu den analysierten Variablen dieser Maschinen gehören der Hornhautwiderstandsfaktor (CRF) und die Hornhauthysterese aus dem ORA sowie der Steifigkeitsparameter höchste Konkavität (SP-HC), der Spannungs-Dehnungs-Index (SSI) und der Spitzenabstand vom Oculus Corvis.

Die mittlere beste korrigierte Fernvisusschärfe (BCVA) ist die Sehschärfe, die Patienten mit der richtigen Korrektur des Brechungsfehlers erreichen, d. h. mit dem Tragen einer Brille. Der unkorrigierte Fernvisus (UCVA) ist ohne Korrektur. Eine Standard-Snellen-Sehschärfetafel wurde verwendet, um die Sehschärfe bei jedem Besuch zu messen.

Endothelzellen befinden sich auf der hinteren Oberfläche der Hornhaut und sind für die Dehydrierung des Hornhautstromas verantwortlich, um dessen Klarheit zu gewährleisten. Schäden an diesen Zellen und Abnahme der Zelldichte können durch zytotoxische topische Medikamente verursacht werden. Die Endothelzellzahl (EEC) wurde beim Screening, Tag 0, Woche 6 und Woche 26 (Ausgang) mit einem Spiegelmikroskop bestimmt. EEC reicht von > 1.500 bis 3.500 Zellen pro Quadratmillimeter.

Patienten mit Beschwerden und Rötungen nach dem Einträufeln wurden bei jedem Studienbesuch untersucht. Der Prüfarzt zeichnete die Reaktionen der Patienten bezüglich wahrgenommener Beschwerden und Rötungen nach der Instillation außerhalb der Klinik auf. Das Fallberichtsformular lautete: „Hat der Patient unmittelbar nach der Verwendung der zugewiesenen Studientropfen Beschwerden verspürt?“. Mögliche Antworten waren „Nein“ oder „Ja“. Eine "Ja"-Antwort wurde auf einer 5-Punkte-Skala bewertet, die von 1 (leichtes Unbehagen) bis 5 (sehr unangenehm) reichte. In ähnlicher Weise wurde die Rötung mit einer Skala von 0 bis 5 gemessen: 0 (weiße Bindehaut) bis 5 (vollständig rote Bindehaut).

Routinemäßige ophthalmologische Untersuchungsvariablen (externe Spaltlampenuntersuchung und erweiterte Augenhintergrunduntersuchung) wurden ebenfalls durchgeführt.

Datenqualitätssicherung:

Der Fortschritt der Studie wurde durch Besuche vor Ort und mithilfe von Telefonanrufen, E-Mails und schriftlicher Kommunikation zwischen dem Personal an den Studienzentren und den Vertretern des Sponsors überwacht. Das Standortpersonal wog die zugewiesenen Behandlungsflaschen bei jedem Besuch, um die Einhaltung zu überwachen. Der Prüfarzt erlaubte den klinischen Monitoren oder Beauftragten, alle ausgefüllten Fallberichtsformulare, Probandenunterlagen (z. B. Quelldokumente), unterzeichnete Einverständniserklärungen, Aufzeichnungen über den Erhalt, die Lagerung und die Abgabe von Studienmedikationen sowie behördliche Unterlagen im Zusammenhang mit dieser Studie einzusehen. Überwachung und Studienmanagement folgten der Guten Klinischen Praxis. Die für die Studie erforderlichen Patientendaten wurden auf Papierfallberichtsformularen aufgezeichnet, die bei jedem Arztbesuch ausgefüllt wurden. Der Standort schickte Kopien aller Fallberichtsformulare und anderer Studienaufzeichnungen in Form von PDF-Dateien an den Sponsor. PDF-Dateien mit Bildern von Fallberichtsformularen und Ausdrucken der Messgeräte wurden vom Sponsor überprüft, indiziert und in einem Dropbox-Ordner mit eingeschränktem Zugriff archiviert. Alle Daten wurden von einem maskierten klinischen Forschungsmonitor in Microsoft Excel-Tabellen eingegeben. Die wichtigsten Wirksamkeits- und Sicherheitsdaten wurden von einer zweiten maskierten Person überprüft und die Unterschiede vor der Demaskierung ausgeglichen. Einige fragwürdige Pentecam-Bilder wurden vom maskierten medizinischen Monitor überprüft und validiert, und ungültige Daten wurden nicht in die Datenbank aufgenommen. Alle Originaldokumente und Quellendokumentationen wurden am Studienort aufbewahrt. Alle Studienunterlagen und Quelldokumente wurden auf Anfrage zur Einsichtnahme durch autorisierte Vertreter des Sponsors oder der Aufsichtsbehörden zur Verfügung gestellt.

Das Data Safety Monitoring Committee:

Dem Ausschuss gehörten Balamurali Ambati, M.D. und Arturo Chayet, M.D. an. Zu den Arten von unerwünschten Ereignissen, die überwacht und überprüft wurden, gehörten Endophthalmitis, erhöhter Augeninnendruck, zystoides Makulaödem und Netzhautablösung, waren aber nicht darauf beschränkt. Studienfortschritts- und Sicherheitsberichte wurden vom Begleitausschuss erstellt. Die Ergebnisse des Begleitausschusses wurden dem Prüfungsausschuss nach jeder Sitzung vorgelegt. Darüber hinaus überprüfte der Überwachungsausschuss die Daten, wenn bei einem Teilnehmer ein schwerwiegendes, unerwartetes unerwünschtes Ereignis auftrat. Der Prüfarzt bewahrt alle wesentlichen Studiendokumente, einschließlich ICFs, Quelldokumente, CRFs und Aufzeichnungen zur Arzneimittelverantwortung, für mindestens 5 Jahre nach Abschluss oder Abbruch der Studie auf oder länger, wenn die zuständigen Aufsichtsbehörden einen längeren Zeitraum vorschreiben. Aufzeichnungen werden so vernichtet, dass die Vertraulichkeit gewährleistet ist.

Bestimmung der Stichprobengröße:

Dies war eine erste Studie am Menschen, die darauf ausgelegt war, die Sicherheit und vorläufige Wirksamkeit zu bewerten. Zur Bestimmung der Stichprobengröße wurden keine formalen Hypothesentests, formalen Power-Berechnungen oder Stichprobengrößenberechnungen verwendet. Eine Stichprobengröße von bis zu 36 Patienten wurde angestrebt, basierend auf der Ermittlung einer angemessenen Anzahl von Patienten, um angemessene Informationen zur Sicherheit und vorläufigen Wirksamkeit bereitzustellen, um in die nächste Phase der klinischen Entwicklung überzugehen.

Statistischer und analytischer Plan:

Der statistische Analyseplan (SAP) wurde vor der Datenbanksperre für die primären und sekundären Wirksamkeits- und Sicherheitsvariablen entwickelt. Dieser Plan identifizierte die primären Endpunkte, Analysen und Populationen sowie den Umgang mit fehlenden Daten. Der SAP wurde unterzeichnet und genehmigt, bevor die Daten für die Analyse demaskiert wurden. Dies ist eine Proof-of-Concept-Studie zur Bestimmung der Lebensfähigkeit von topischen Kupfersulfat-Augentropfen bei der Verlangsamung des Fortschreitens des Keratokonus. Die Anzahl der eingeschriebenen Probanden ist für eine Proof-of-Concept-Studie angemessen und nicht unbedingt geeignet, statistisch signifikante Unterschiede zwischen den Gruppen aufzuzeigen. Die gemeldeten Statistiken waren beschreibend (z. B. Mittelwerte, Varianz) und verglichen die Basiswerte der Ergebnisse mit t-Tests. Fehlende Daten für Keratometriemessungen, Kmax, wurden unter Verwendung einer letzten z-Score Carry-Forward-Analyse imputiert. Für das interessierende Keratometriemaß Kmax wurde eine zusätzliche Analyse mit einem longitudinalen linearen Mixed-Effects-Modell durchgeführt. Unterschiede in Steigungen oder Mittelwerten nach 26 Wochen werden zwischen der IVMED-16Wk- und der Placebo-Gruppe verglichen. Baseline-Messungen gelten als Durchschnitt der Messungen, die beim Screening und bei Besuchen am Tag 0 erhoben wurden, wenn beide verfügbar sind. Datenpunkte, die Ausreißer zu sein scheinen, werden untersucht und nicht von der Auflistung ausgeschlossen, es sei denn, der klinische Prüfer kommt zu dem Schluss, dass der Wert klinisch nicht möglich ist. Wenn ein klinisch unmöglicher Ausreißer gefunden wurde, wurden zwei Analysen durchgeführt, eine mit und ohne klinisch unmögliche Daten mit Fußnoten zur Angabe der Analysen. Spaltlampenbefunde und nicht ophthalmologische unerwünschte Ereignisse wurden zwar erfasst, aber nicht für die Topline-Analyse analysiert.