Seguridad y eficacia preliminar del colirio IVMED-80 en pacientes con queratocono

Estándar de Procedimientos Operativos:

Este estudio se diseñó para evaluar la seguridad y la eficacia preliminar de IVMED-80 (0,15 mg/ml de sulfato de cobre pentahidratado) para controlar la progresión de los cambios en la córnea que suelen ocurrir en pacientes con queratocono.

Este fue un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y de un solo sitio con pacientes elegibles asignados al azar a uno de los tres grupos de tratamiento:

• El grupo 1 (IVMED-6Wk) recibió gotas oftálmicas tópicas de sulfato de cobre 2 veces al día (BID) durante 6 semanas y seguidas de 20 semanas adicionales sin tratamiento (26 semanas en total).
• El grupo 2 (IVMED-16Wk) recibió gotas oftálmicas tópicas de sulfato de cobre dos veces al día durante 16 semanas y siguió durante 10 semanas adicionales sin tratamiento (26 semanas en total).
• El grupo 3 (placebo) recibió el colirio IVMED-80 vehículo BID durante 16 semanas y siguió durante 10 semanas adicionales sin tratamiento (26 semanas en total).

Todos los pacientes fueron atendidos en la visita de selección, el día 0 (dispensación) y las semanas 1, 3, 6, 12, 16, 21 y 26. Los exámenes oftalmológicos en el consultorio utilizaron dispositivos de diagnóstico médico comercializados y procedimientos clínicos de rutina. Si un paciente presenta dos ojos que cumplen con los criterios de elegibilidad, el ojo con el peor queratocono basado en la queratometría máxima fue seleccionado como el ojo del estudio.

Cualquier evento adverso (EA), sospecha de evento adverso y evento adverso grave se registró en el Formulario de informe de eventos adversos y en los documentos fuente del paciente. Las anomalías de laboratorio, signos vitales o ECG se registraron como AA si eran médicamente relevantes. El patrocinador-investigador presentó un informe de seguridad a la junta de revisión a más tardar 15 días calendario después de cualquier sospecha de reacción adversa. Se informó a la junta de revisión cualquier reacción adversa sospechosa inesperadamente fatal o potencialmente mortal a más tardar 7 días después de que se informara al patrocinador-investigador. La sobredosis accidental o intencional del fármaco del estudio o la medicación concomitante o el descubrimiento de un embarazo se informó al Monitor Médico dentro de las 24 horas. Cualquier evento adverso que condujo al retiro de un paciente del estudio se informó al Monitor médico dentro de los 30 días. En el caso de una emergencia, el Investigador podría completar el procedimiento de descifrado del código de tratamiento del sujeto. Esto solo se hizo si el conocimiento del tratamiento tenía un impacto directo en el manejo médico inmediato del sujeto. Se contactó al monitor médico antes del desenmascaramiento de emergencia o dentro de las 24 horas. Las circunstancias que llevaron al desenmascaramiento de un sujeto se comunicaron de inmediato al Patrocinador y a la junta de revisión. Un paciente tenía derecho a retirarse del estudio en cualquier momento, por cualquier motivo y sin repercusiones. El investigador tenía derecho a retirar a una paciente del estudio en caso de una enfermedad intercurrente, comienzo del embarazo, evento adverso (EA), falla del tratamiento o violación del protocolo. Si un sujeto se retiraba debido a uno o más AA, el motivo de la retirada se registraba como evento adverso. Los sujetos que no asistieron a las visitas de seguimiento y no pudieron ser contactados después de 3 llamadas telefónicas seguidas de una carta certificada se clasificaron como "perdidos durante el seguimiento".

Informacion recolectada:

La topografía corneal se obtuvo en cada visita utilizando Oculus Pentecam. Este dispositivo proporcionó datos para la queratometría central máxima (Kmax), la queratometría central media (Kmean), el astigmatismo corneal y la elevación corneal máxima posterior.

La queratometría central máxima es una medida de la inclinación máxima de la córnea y se usa con mucha frecuencia en el diagnóstico del queratocono, así como para monitorear y evaluar los efectos del tratamiento. El Kmax normal es <49,00 dioptrías.

La queratometría central media es una medida de la pendiente corneal media y la curvatura anterior. Es una de las medidas de topografía corneal que es la evaluación de la curvatura anterior de la córnea. La Kmedia normal es <47,20 dioptrías.

El astigmatismo corneal es una medida de la irregularidad de la córnea que conduce a múltiples puntos focales de luz dentro del ojo y problemas de visión. El astigmatismo corneal varía mucho en magnitud y se puede encontrar en pacientes sanos en diversos grados, pero también se sabe que está presente en el queratocono y empeora con la progresión de la enfermedad. El queratocono es el abultamiento progresivo e inferior de la córnea. Por lo tanto, el grosor corneal es útil en el diagnóstico y seguimiento de enfermedades o tratamientos. Esto se midió usando Oculus Pentecam en cada visita. El grosor de la córnea central oscila entre 472 y 651 micrómetros y el grosor mínimo suele ser >400 micrómetros.

La presión intraocular (PIO) por encima o por debajo de los rangos normales puede provocar dolor o daño y puede verse afectada por medicamentos tópicos. La PIO varía de 8 a 21 milímetros de mercurio.

Un signo temprano de queratocono es el adelgazamiento posterior o "elevación". Esta medida también es útil para controlar la progresión o el tratamiento de la enfermedad. Los valores normales son <17 micrómetros.

En cada visita se utilizó Ocular Response Analyzer (ORA) u Oculus Corvis. Estos son tonómetros sin contacto que utilizan un soplo de aire para investigar la reacción dinámica y la deformación de la superficie de la córnea. Estos instrumentos proporcionan una evaluación in vivo de la biomecánica de la córnea (es decir, la resistencia a la deformación de la córnea) que se puede utilizar para controlar la progresión y el tratamiento de enfermedades de la córnea como el queratocono. Los valores normales para los parámetros medidos varían en la literatura sin consenso actualmente. Las variables analizadas de estas máquinas incluyen el factor de resistencia corneal (CRF) y la histéresis corneal del ORA y la concavidad más alta del parámetro de rigidez (SP-HC), el índice de tensión-deformación (SSI) y la distancia máxima del Oculus Corvis.

La mejor agudeza visual de distancia corregida media (BCVA, por sus siglas en inglés) es la visión que los pacientes logran con la corrección adecuada del error de refracción, es decir, usando anteojos. La agudeza visual lejana no corregida (UCVA) es sin corrección. Se utilizó una tabla de agudeza visual de Snellen estándar para medir la agudeza visual en cada visita.

Las células endoteliales están ubicadas en la superficie posterior de la córnea y son responsables de la deshidratación del estroma corneal asegurando su claridad. El daño a estas células y la disminución de la densidad celular pueden ser causados ​​por medicamentos citotóxicos o tópicos. El recuento de células endoteliales (EEC) se evaluó en las visitas de selección, día 0, semana 6 y semana 26 (final) con un microscopio especular. EEC oscila entre >1500 y 3500 células por milímetro cuadrado.

Se evaluó a los pacientes con molestias y enrojecimiento tras la instilación en cada visita del estudio. el investigador registró las respuestas de los pacientes sobre la incomodidad percibida y el enrojecimiento después de la instilación fuera de la clínica. El formulario de informe de caso decía: "¿El paciente experimentó molestias inmediatamente después de usar las gotas de estudio asignadas?". Las posibles respuestas eran "No" o "Sí". Una respuesta de "Sí" se calificó en una escala de 5 puntos que va de 1 (ligera incomodidad) a 5 (muy incómoda). Del mismo modo, el enrojecimiento se midió con una escala de 0 a 5: 0 (conjuntiva blanca) a 5 (conjuntiva completamente roja).

También se obtuvieron variables del examen oftalmológico de rutina (examen con lámpara de hendidura externa y examen de fondo de ojo dilatado).

Aseguramiento de la calidad de los datos:

El progreso del estudio fue monitoreado mediante visitas in situ y con el uso de llamadas telefónicas, correos electrónicos y comunicación escrita entre el personal en los sitios de estudio y los representantes del patrocinador. El personal del sitio pesó las botellas de tratamiento asignadas en cada visita para monitorear el cumplimiento. El investigador permitió que los monitores clínicos o las personas designadas inspeccionaran todos los formularios de informes de casos completados, los registros de los sujetos (p. ej., documentos originales), los formularios de consentimiento informado firmados, los registros de recepción, almacenamiento y dispensación de medicamentos del estudio, y los archivos reglamentarios relacionados con este estudio. El seguimiento y la gestión del estudio siguieron las Buenas Prácticas Clínicas. Los datos de los pacientes requeridos para el estudio se registraron en formularios de informe de casos en papel que se completaron durante cada visita al consultorio. El sitio envió copias de todos los formularios de informes de casos y otros registros del estudio al patrocinador en forma de archivos PDF. Los archivos PDF, con imágenes de formularios de informes de casos e impresiones del equipo de medición, fueron revisados ​​por el patrocinador, indexados y archivados en una carpeta de Dropbox con acceso limitado. Todos los datos se ingresaron en hojas de cálculo de Microsoft Excel mediante un monitor de investigación clínica enmascarado. Los datos clave de eficacia y seguridad fueron revisados ​​por una segunda persona enmascarada y las diferencias se reconciliaron antes del desenmascaramiento. Algunas imágenes cuestionables de Pentecam fueron revisadas y validadas por el monitor médico enmascarado y los datos no válidos no se incluyeron en la base de datos. Todos los documentos originales y la documentación fuente se almacenaron en el sitio de estudio. Toda la documentación del estudio y los documentos originales se pusieron a disposición previa solicitud para su inspección por parte de los representantes autorizados del patrocinador o las autoridades reguladoras.

El Comité de Monitoreo de Seguridad de Datos:

El comité incluyó a Balamurali Ambati, M.D. y Arturo Chayet, M.D. Los tipos de eventos adversos monitoreados y revisados ​​incluyeron, entre otros, endoftalmitis, aumento de la PIO, edema macular cistoideo y desprendimiento de retina. El comité de seguimiento creó los informes de progreso y seguridad del estudio. Los hallazgos del comité de seguimiento se presentaron a la junta de revisión después de cada reunión. Además, el comité de seguimiento revisó los datos si algún participante experimentaba un evento adverso grave e inesperado. El investigador conservará todos los documentos esenciales del estudio, incluidos los ICF, los documentos fuente, los CRF y los registros de responsabilidad de medicamentos durante al menos 5 años después de la finalización o interrupción del estudio, o más si las autoridades reguladoras pertinentes requieren un período más largo. Los registros se destruirán de manera que se garantice la confidencialidad.

Determinación del tamaño de la muestra:

Este fue el primer estudio en humanos diseñado para evaluar la seguridad y la eficacia preliminar. No se usaron pruebas formales de hipótesis, cálculos formales de potencia o cálculos del tamaño de la muestra para determinar el tamaño de la muestra. Se apuntó a un tamaño de muestra de hasta 36 pacientes con base en el establecimiento de un número razonable de pacientes para proporcionar información adecuada sobre seguridad y eficacia preliminar para pasar a la siguiente fase de desarrollo clínico.

Plan Estadístico y Analítico:

El Plan de análisis estadístico (SAP) se desarrolló antes del bloqueo de la base de datos para las variables primarias y secundarias de eficacia y seguridad. Este plan identificó los puntos finales primarios, el análisis y las poblaciones, y también el manejo de los datos faltantes. El SAP se firmó y aprobó antes de que los datos fueran desenmascarados para su análisis. Este es un estudio de prueba de concepto para determinar la viabilidad de las gotas oftálmicas tópicas de sulfato de cobre para desacelerar la progresión del queratocono. El número de sujetos inscritos es apropiado para un estudio de prueba de concepto y no necesariamente tiene la potencia necesaria para demostrar diferencias estadísticamente significativas entre los grupos. Las estadísticas informadas fueron descriptivas (p. ej., medias, varianza) y compararon los resultados con las medidas iniciales con las pruebas t. Los datos que faltaban para las medidas de queratometría, Kmax, se imputaron utilizando un último análisis llevado a cabo de la puntuación z. Para la medida de queratometría de interés, Kmax, se realizó un análisis adicional con un modelo de efectos mixtos lineales longitudinales. Se comparará la diferencia en pendientes o medias a las 26 semanas entre el grupo IVMED-16Wk y el grupo Placebo. Las mediciones iniciales se considerarán el promedio de las mediciones recopiladas en las visitas de selección y el día 0, si ambas están disponibles. Los puntos de datos que parezcan ser valores atípicos se investigarán y no se excluirán de las listas a menos que el investigador clínico concluya que el valor no es clínicamente posible. Si se encontraba un valor atípico clínicamente imposible, se realizaban dos análisis, uno con y sin datos clínicamente imposibles con notas al pie para indicar los análisis. Los hallazgos de la lámpara de hendidura y los eventos adversos no oftálmicos, aunque recopilados, no se analizaron para el análisis principal.