원추각막 환자에서 IVMED-80 점안제의 안전성 및 예비 효능

표준 운영 절차:

이 연구는 IVMED-80(0.15mg/mL 황산동 5수화물)의 안전성과 예비 효능을 평가하기 위해 설계되었습니다.

이것은 적격 환자가 세 치료 그룹 중 하나에 무작위로 할당된 무작위, 이중 마스크, 위약 대조 및 단일 사이트 임상 시험이었습니다.

• 그룹 1(IVMED-6Wk)은 6주 동안 국소 황산구리 점안액을 2x/일(BID) 투여한 후 치료 없이 추가로 20주(총 26주)를 받았습니다.
• 그룹 2(IVMED-16Wk)는 16주 동안 국소 황산구리 안약을 BID로 투여받았고 치료 없이 추가로 10주 동안 추적 관찰되었습니다(총 26주).
• 그룹 3(위약)은 16주 동안 IVMED-80 비히클 안약 BID를 투여받았고 치료 없이 추가 10주 동안(총 26주) 추적되었습니다.

모든 환자는 스크리닝 방문, 0일(분배) 및 1주, 3주, 6주, 12주, 16주, 21주 및 26주에 관찰되었습니다. 사무실 내 안과 검사는 판매되는 의료 진단 장치 및 일상적인 임상 절차를 사용했습니다. 환자가 적격 기준을 충족하는 두 개의 눈으로 내원한 경우, 최대 각막곡률 측정을 기준으로 최악의 원추 각막을 가진 눈을 연구 안구로 선택했습니다.

부작용(AE), 의심되는 부작용 및 심각한 부작용은 부작용 보고서 양식과 환자의 원본 문서에 기록되었습니다. 검사실, 활력 징후 또는 ECG 이상은 의학적으로 관련된 경우 AE로 기록되었습니다. 스폰서-조사자는 부작용이 의심되는 시점으로부터 15일 이내에 검토 위원회에 안전성 보고서를 제출했습니다. 예상치 못한 치명적이거나 생명을 위협하는 의심되는 이상 반응은 의뢰자-조사자가 인지한 후 7일 이내에 검토 위원회에 보고되었습니다. 연구 약물 또는 병용 약물의 우발적 또는 의도적 과다 복용 또는 임신 발견이 24시간 이내에 의료 모니터에 보고되었습니다. 연구에서 환자의 철회로 이어진 모든 AE는 30일 이내에 Medical Monitor에 보고되었습니다. 응급 상황의 경우 조사자는 피험자 처리 암호 해독 절차를 완료할 수 있습니다. 이것은 치료에 대한 인식이 피험자의 즉각적인 의료 관리에 직접적인 영향을 미치는 경우에만 수행되었습니다. 의료 모니터는 비상 마스킹 해제 전 또는 24시간 이내에 연락을 받았습니다. 피험자의 마스킹 해제로 이어지는 상황은 후원자와 검토 위원회에 즉시 전달되었습니다. 환자는 어떤 이유로든 언제든지 영향을 받지 않고 연구를 중단할 권리가 있습니다. 연구자는 질병, 임신 시작, 부작용(AE), 치료 실패 또는 프로토콜 위반의 경우 연구에서 환자를 철회할 권리가 있습니다. 피험자가 AE(들)로 인해 철회한 경우, 철회 사유를 유해 사례로 기록했습니다. 후속 방문에 실패하고 3번의 전화 통화 후 연락이 되지 않은 피험자는 "추적 실패"로 분류되었습니다.

수집된 데이터:

Oculus Pentecam을 사용하여 방문할 때마다 각막 지형도를 얻었습니다. 이 장치는 최대 중심 각막곡률(Kmax), 평균 중심 각막곡률(Kmean), 각막 난시 및 후방 최대 각막 거상에 대한 데이터를 제공했습니다.

최대중심각막측정법은 각막의 최대 경사도를 측정하는 방법으로 원추각막의 진단과 치료효과의 모니터링 및 평가에 매우 일반적으로 사용됩니다. 정상적인 Kmax는 <49.00 디옵터입니다.

평균 중심 각막곡률은 평균 각막 경사도와 전방 곡률을 측정한 것입니다. 각막의 전방 곡률을 평가하는 각막 지형학의 척도 중 하나입니다. 정상적인 Kmean은 <47.20 디옵터입니다.

각막난시는 각막의 불규칙성을 측정하여 눈에 여러 초점의 빛이 들어오고 시력이 손상됩니다. 각막 난시는 크기가 매우 다양하고 건강한 환자에서 다양한 정도로 발견될 수 있지만, 원추 각막에도 존재하는 것으로 알려져 있으며 질병 진행에 따라 악화됩니다. 원추각막은 각막의 진행성 및 하방 팽창입니다. 따라서 각막두께는 진단 및 질병 또는 치료 모니터링에 유용하다. 방문할 때마다 Oculus Pentecam을 사용하여 측정했습니다. 중앙 각막 두께는 472-651마이크로미터이며 최소 두께는 일반적으로 >400마이크로미터입니다.

정상 범위보다 높거나 낮은 안압(IOP)은 통증이나 손상을 유발할 수 있으며 국소 약물의 영향을 받을 수 있습니다. IOP 범위는 수은 8-21mm입니다.

원추 각막의 초기 징후는 후방 얇아짐 또는 "상승"입니다. 이 측정은 질병의 진행 또는 치료를 모니터링하는 데에도 유용합니다. 정상 값은 17마이크로미터 미만입니다.

ORA(Ocular Response Analyzer) 또는 Oculus Corvis를 방문할 때마다 사용했습니다. 이들은 공기 퍼프를 사용하여 각막의 동적 반응 및 표면 변형을 조사하는 비접촉식 안압계입니다. 이러한 기구는 원추각막과 같은 각막 질환의 진행 및 치료를 모니터링하는 데 사용할 수 있는 각막 생체역학(즉, 각막 변형에 대한 저항성)의 생체 내 평가를 제공합니다. 측정된 매개변수의 정상 값은 현재 합의 없이 문헌에 따라 다릅니다. 이 기계에서 분석된 변수에는 ORA의 각막 저항 계수(CRF) 및 각막 히스테리시스, 강성 매개변수 최고 오목부(SP-HC), 응력-변형 지수(SSI) 및 Oculus Corvis의 피크 거리가 포함됩니다.

Mean Best Corrected Distance Visual Acuity(BCVA)는 환자가 안경을 착용하는 등 굴절 이상을 적절하게 교정하여 얻을 수 있는 시력입니다. 교정되지 않은 원거리 시력(UCVA)은 교정되지 않습니다. 방문할 때마다 표준 Snellen 시력 차트를 사용하여 시력을 측정했습니다.

내피 세포는 각막의 후방 표면에 위치하며 각막 기질의 탈수를 담당하여 선명도를 보장합니다. 이러한 세포의 손상과 세포 밀도의 감소는 국소 약물의 세포 독성으로 인해 발생할 수 있습니다. 내피 세포 수(EEC)는 경면현미경을 사용하여 스크리닝, 0일, 6주 및 26주(출구) 방문에서 평가되었습니다. EEC 범위는 평방 밀리미터당 >1,500~3,500개 셀입니다.

점적 시 불편함과 발적이 있는 환자를 각 연구 방문 시 평가했습니다. 연구자는 병원 밖에서 점적 주입 후 인지된 불편함 및 발적에 관한 환자 반응을 기록했습니다. 사례 보고서 양식에는 "환자가 할당된 연구 방울을 사용한 직후 불편함을 경험했습니까?"라고 명시되어 있습니다. 가능한 답변은 "아니오" 또는 "예"였습니다. "예" 응답은 1(약간 불편함)에서 5(매우 불편함)까지의 5점 척도로 등급이 매겨졌습니다. 유사하게 발적은 0에서 5까지의 척도로 측정되었습니다: 0(흰색 결막)에서 5(완전히 붉은 결막).

일상적인 안과 검사 변수(외부 세극등 검사 및 확장된 안저 검사)도 수행되었습니다.

데이터 품질 보증:

연구의 진행은 현장 방문과 연구 현장의 직원과 스폰서의 대리인 사이의 전화 통화, 이메일 및 서면 통신을 사용하여 모니터링되었습니다. 현장 직원은 순응도를 모니터링하기 위해 방문할 때마다 할당된 치료 병의 무게를 쟀습니다. 연구자는 임상 모니터 또는 피지명인이 완료된 모든 사례 보고서 양식, 피험자 기록(예: 원본 문서), 서명된 정보에 입각한 동의서, 연구 약물 수령, 보관 및 분배 기록, 본 연구와 관련된 규제 파일을 검사하도록 허용했습니다. 모니터링 및 연구 관리는 Good Clinical Practices를 따랐습니다. 연구에 필요한 환자 데이터는 각 사무실 방문 중에 작성된 종이 증례 보고서 양식에 기록되었습니다. 사이트는 모든 사례 보고서 양식 및 기타 연구 기록의 사본을 PDF 파일 형식으로 스폰서에게 보냈습니다. 증례 보고서 양식의 이미지와 측정 장비의 출력물이 포함된 PDF 파일은 스폰서가 검토하고 색인을 생성하여 액세스가 제한된 Dropbox 폴더에 보관했습니다. 모든 데이터는 가려진 임상 연구 모니터에 의해 Microsoft Excel 스프레드시트에 입력되었습니다. 주요 효능 및 안전성 데이터는 마스크를 쓴 두 번째 개인이 검토했으며 마스크를 벗기기 전에 차이점을 조정했습니다. 일부 의심스러운 Pentecam 이미지는 마스킹된 의료 모니터에서 검토 및 검증되었으며 잘못된 데이터는 데이터베이스에 포함되지 않았습니다. 모든 원본 문서와 원본 문서는 연구 사이트에 저장되었습니다. 모든 연구 문서 및 원본 문서는 스폰서 또는 규제 당국의 권한 있는 대리인의 검사 요청 시 제공되었습니다.

데이터 안전 모니터링 위원회:

위원회에는 Balamurali Ambati, M.D. 및 Arturo Chayet, M.D.가 포함되었습니다. 모니터링되고 검토된 부작용 유형에는 안내염, IOP 증가, 낭포 황반 부종 및 망막 박리가 포함되었으나 이에 국한되지는 않았습니다. 모니터링 위원회에서 연구 진행 상황 및 안전성 보고서를 작성했습니다. 모니터링 위원회의 조사 결과는 매 회의 후 검토 위원회에 제출되었습니다. 또한 모니터링 위원회는 참가자가 심각하고 예상치 못한 부작용을 경험한 경우 데이터를 검토했습니다. 조사자는 ICF, 원본 문서, CRF 및 약물 책임 기록을 포함한 모든 필수 연구 문서를 연구 완료 또는 중단 후 최소 5년 동안 또는 관련 규제 당국에서 더 긴 기간을 요구하는 경우 더 오래 보관합니다. 기록은 기밀성을 보장하는 방식으로 파기됩니다.

샘플 크기 결정:

이것은 안전성과 예비 효능을 평가하기 위해 고안된 최초의 인간 연구였습니다. 공식적인 가설 검정, 공식적인 검정력 계산 또는 표본 크기 계산은 표본 크기를 결정하는 데 사용되지 않았습니다. 임상 개발의 다음 단계를 진행하기 위해 적절한 안전성 및 예비 효능 정보를 제공하기 위해 합리적인 수의 환자를 설정하는 것을 기반으로 최대 36명의 환자의 표본 크기를 목표로 삼았습니다.

통계 및 분석 계획:

SAP(통계 분석 계획)는 1차 및 2차 유효성 및 안전성 변수에 대한 데이터베이스 잠금 이전에 개발되었습니다. 이 계획은 기본 종료점, 분석 및 모집단, 그리고 누락된 데이터 처리를 식별했습니다. 분석을 위해 데이터의 마스킹이 해제되기 전에 SAP가 서명되고 승인되었습니다. 이것은 원추 각막의 느린 진행에서 국소 황산동 안약의 생존 가능성을 결정하기 위한 개념 증명 연구입니다. 등록된 피험자 수는 개념 증명 연구에 적합하며 그룹 간 통계적으로 유의미한 차이를 입증할 필요는 없습니다. 보고된 통계는 설명적(예: 평균, 분산)이었고 결과 기준선 측정을 t-테스트와 비교했습니다. 각막곡률 측정에 대한 누락된 데이터인 Kmax는 마지막 z-점수 이월 분석을 사용하여 귀속되었습니다. 관심 있는 각막곡률 측정치인 Kmax에 대해 세로 선형 혼합 효과 모델을 사용한 추가 분석이 수행되었습니다. IVMED-16Wk와 플라시보 그룹 사이에서 26주째 기울기 또는 평균의 차이를 비교합니다. 기준선 측정은 스크리닝 및 0일 방문(둘 다 이용 가능한 경우)에서 수집된 측정의 평균으로 간주됩니다. 특이치로 보이는 데이터 포인트는 조사되며 임상 조사자가 해당 값이 임상적으로 가능하지 않다고 결론을 내리지 않는 한 목록에서 제외되지 않습니다. 임상적으로 불가능한 아웃라이어가 발견되면 분석을 나타내는 각주와 함께 임상적으로 불가능한 데이터가 있는 것과 없는 두 가지 분석이 수행되었습니다. 세극등 조사 결과 및 비안과적 유해 사례는 수집되었지만 탑라인 분석에서는 분석되지 않았습니다.