Sicurezza ed efficacia preliminare delle gocce oculari IVMED-80 nei pazienti con cheratocono

Procedure operative standard:

Questo studio è stato progettato per valutare la sicurezza e l'efficacia preliminare di IVMED-80 (0,15 mg/mL di solfato di rame pentaidrato) nel controllare la progressione dei cambiamenti corneali che si verificano tipicamente nei pazienti con cheratocono.

Si trattava di uno studio clinico randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo e a sito singolo con pazienti idonei assegnati in modo casuale a uno dei tre gruppi di trattamento:

• Il gruppo 1 (IVMED-6Wk) ha ricevuto collirio topico di solfato di rame 2 volte al giorno (BID) per 6 settimane e seguito da altre 20 settimane senza trattamento (totale 26 settimane).
• Il gruppo 2 (IVMED-16Wk) ha ricevuto collirio topico al solfato di rame BID per 16 settimane e seguito per altre 10 settimane senza trattamento (totale 26 settimane).
• Il gruppo 3 (placebo) ha ricevuto gocce oculari del veicolo IVMED-80 BID per 16 settimane e seguito per altre 10 settimane senza trattamento (totale 26 settimane).

Tutti i pazienti sono stati visitati alla visita di screening, al giorno 0 (erogazione) e alle settimane 1, 3, 6, 12, 16, 21 e 26. Gli esami oftalmologici ambulatoriali hanno utilizzato dispositivi medici diagnostici commercializzati e procedure cliniche di routine. Se un paziente si presenta con due occhi che soddisfano i criteri di ammissibilità, l'occhio con il peggior cheratocono in base alla cheratometria massima è stato selezionato come occhio dello studio.

Eventuali eventi avversi (AE), eventi avversi sospetti ed eventi avversi gravi sono stati registrati sul modulo di segnalazione degli eventi avversi e nei documenti originali del paziente. Le anomalie di laboratorio, dei segni vitali o dell'ECG sono state registrate come eventi avversi se rilevanti dal punto di vista medico. Lo sponsor-investigatore ha presentato una relazione sulla sicurezza al comitato di revisione entro e non oltre 15 giorni di calendario dopo qualsiasi sospetta reazione avversa. Eventuali sospette reazioni avverse fatali o pericolose per la vita inaspettate sono state segnalate al comitato di revisione entro e non oltre 7 giorni dopo che lo sponsor-ricercatore ne è stato informato. Il sovradosaggio accidentale o intenzionale del farmaco in studio o del farmaco concomitante o la scoperta della gravidanza sono stati segnalati al Medical Monitor entro 24 ore. Eventuali eventi avversi che hanno portato al ritiro di un paziente dallo studio sono stati segnalati al Medical Monitor entro 30 giorni. In caso di emergenza, l'investigatore potrebbe completare la procedura di violazione del codice di trattamento del soggetto. Questo è stato fatto solo se la consapevolezza del trattamento ha avuto un impatto diretto sulla gestione medica immediata del soggetto. Il monitor medico è stato contattato prima dello smascheramento di emergenza o entro 24 ore. Le circostanze che hanno portato allo smascheramento di un soggetto sono state tempestivamente comunicate allo Sponsor e al comitato di revisione. Un paziente aveva il diritto di ritirarsi dallo studio in qualsiasi momento, per qualsiasi motivo e senza ripercussioni. Lo sperimentatore aveva il diritto di ritirare un paziente dallo studio in caso di malattia intercorrente, inizio di gravidanza, evento avverso (AE), fallimento del trattamento o violazione del protocollo. Se un soggetto si è ritirato a causa di uno o più eventi avversi, il motivo del ritiro è stato registrato come evento avverso. I soggetti che non si sono presentati alle visite di follow-up e non hanno potuto essere contattati dopo 3 telefonate seguite da una lettera certificata sono stati classificati come "persi al follow-up".

Dati raccolti:

La topografia corneale è stata ottenuta ad ogni visita utilizzando Oculus Pentecam. Questo dispositivo ha fornito dati per la cheratometria centrale massima (Kmax), la cheratometria centrale media (Kmean), l'astigmatismo corneale e l'elevazione corneale massima posteriore.

La massima cheratometria centrale è una misura della massima pendenza corneale ed è molto comunemente usata nella diagnosi del cheratocono così come nel monitoraggio e nella valutazione degli effetti del trattamento. Il Kmax normale è <49,00 diottrie.

La cheratometria centrale media è una misura della pendenza corneale media e della curvatura anteriore. È una delle misure della topografia corneale che è la valutazione della curvatura anteriore della cornea. Il Kmean normale è <47,20 diottrie.

L'astigmatismo corneale è una misura dell'irregolarità corneale che porta a più punti focali di luce all'interno dell'occhio e alla vista compromessa. L'astigmatismo corneale varia notevolmente in grandezza e può essere riscontrato in pazienti sani a vari livelli, ma è anche noto che è presente nel cheratocono e peggiora con la progressione della malattia. Il cheratocono è il rigonfiamento progressivo e inferiore della cornea. Pertanto, lo spessore corneale è utile nella diagnosi e nel monitoraggio della malattia o del trattamento. Questo è stato misurato utilizzando Oculus Pentecam ad ogni visita. Lo spessore corneale centrale varia da 472 a 651 micrometri e lo spessore minimo è normalmente >400 micrometri.

La pressione intraoculare (IOP) al di sopra o al di sotto degli intervalli normali può causare dolore o danni e può essere influenzata dai farmaci topici. La IOP varia da 8 a 21 millimetri di mercurio.

Un primo segno di cheratocono è l'assottigliamento posteriore o "elevazione". Questa misura è utile anche per monitorare la progressione o il trattamento della malattia. I valori normali sono <17 micrometri.

Ad ogni visita sono stati utilizzati l'Ocular Response Analyzer (ORA) o l'Oculus Corvis. Si tratta di tonometri senza contatto che utilizzano un soffio d'aria per studiare la reazione dinamica e la deformazione superficiale della cornea. Questi strumenti forniscono una valutazione in vivo della biomeccanica corneale (cioè la resistenza alla deformazione corneale) che può essere utilizzata per monitorare la progressione e il trattamento di malattie corneali come il cheratocono. I valori normali per i parametri misurati variano in letteratura senza consenso attualmente. Le variabili analizzate da queste macchine includono il fattore di resistenza corneale (CRF) e l'isteresi corneale dall'ORA e il parametro di rigidità massima concavità (SP-HC), l'indice stress-strain (SSI) e la distanza di picco dall'Oculus Corvis.

L'acuità visiva media della migliore distanza corretta (BCVA) è la visione che i pazienti ottengono con un'adeguata correzione dell'errore di rifrazione, ad esempio indossando gli occhiali. L'acuità visiva a distanza non corretta (UCVA) è senza correzione. Per misurare l'acuità visiva ad ogni visita è stata utilizzata una tabella standard dell'acuità visiva di Snellen.

Le cellule endoteliali si trovano sulla superficie posteriore della cornea e sono responsabili della disidratazione dello stroma corneale assicurandone la chiarezza. Il danno a queste cellule e la diminuzione della densità cellulare possono essere causati da farmaci citotossici per uso topico. La conta delle cellule endoteliali (EEC) è stata valutata alle visite di screening, giorno 0, settimana 6 e settimana 26 (uscita) con un microscopio speculare. La CEE varia da >1.500 a 3.500 celle per millimetro quadrato.

I pazienti con disagio e arrossamento dopo l'instillazione sono stati valutati ad ogni visita dello studio. l'investigatore ha registrato le risposte del paziente riguardo al disagio percepito e al rossore dopo l'instillazione lontano dalla clinica. Il modulo di segnalazione del caso affermava: "Il paziente ha avvertito disagio subito dopo aver utilizzato le gocce di studio assegnate?". Le possibili risposte erano "No" o "Sì". Una risposta "Sì" è stata valutata su una scala a 5 punti che va da 1 (lieve disagio) a 5 (molto scomodo). Allo stesso modo, il rossore è stato misurato con una scala da 0 a 5: da 0 (congiuntiva bianca) a 5 (congiuntiva completamente rossa).

Sono state ottenute anche le variabili dell'esame oftalmico di routine (esame con lampada a fessura esterna ed esame del fondo dilatato).

Garanzia di qualità dei dati:

L'avanzamento dello studio è stato monitorato mediante visite in loco e con l'uso di telefonate, e-mail e comunicazioni scritte tra il personale presso i siti di studio ei rappresentanti dello sponsor. Il personale del sito ha pesato i flaconi di trattamento assegnati ad ogni visita per monitorare la conformità. Lo sperimentatore ha consentito ai monitor clinici o ai designati di ispezionare tutti i moduli di segnalazione dei casi completati, i registri dei soggetti (ad es. Documenti di origine), i moduli di consenso informato firmati, i registri di ricezione, conservazione e dispensa del farmaco in studio e i file normativi relativi a questo studio. Il monitoraggio e la gestione dello studio hanno seguito le buone pratiche cliniche. I dati dei pazienti richiesti per lo studio sono stati registrati su moduli di case report cartacei compilati durante ogni visita ambulatoriale. Il sito ha inviato copie di tutti i moduli di case report e altri record di studio allo sponsor sotto forma di file PDF. I file PDF, con le immagini dei moduli di segnalazione dei casi e le stampe delle apparecchiature di misurazione, sono stati esaminati dallo sponsor, indicizzati e archiviati in una cartella Dropbox ad accesso limitato. Tutti i dati sono stati inseriti in fogli di calcolo Microsoft Excel da un monitor di ricerca clinica mascherato. I dati chiave di efficacia e sicurezza sono stati esaminati da un secondo individuo mascherato e le differenze sono state riconciliate prima dello smascheramento. Alcune immagini Pentecam discutibili sono state esaminate e convalidate dal monitor medico mascherato e i dati non validi non sono stati inclusi nel database. Tutti i documenti originali e la documentazione di origine sono stati conservati presso il sito di studio. Tutta la documentazione dello studio e i documenti di origine sono stati resi disponibili su richiesta per l'ispezione da parte di rappresentanti autorizzati dello sponsor o delle autorità di regolamentazione.

Il comitato di monitoraggio per la sicurezza dei dati:

Il comitato comprendeva Balamurali Ambati, M.D. e Arturo Chayet, M.D. I tipi di eventi avversi monitorati e rivisti includevano, ma non erano limitati a, endoftalmite, aumento della pressione intraoculare, edema maculare cistoide e distacco della retina. I rapporti sullo stato di avanzamento dello studio e sulla sicurezza sono stati creati dal comitato di monitoraggio. I risultati del comitato di sorveglianza sono stati presentati al comitato di revisione dopo ogni riunione. Inoltre, il comitato di monitoraggio ha rivisto i dati se un partecipante ha sperimentato un evento avverso grave e inaspettato. Lo sperimentatore conserverà tutti i documenti essenziali dello studio, inclusi ICF, documenti di origine, CRF e record di responsabilità del farmaco per almeno 5 anni dopo il completamento o l'interruzione dello studio, o più a lungo se un periodo più lungo è richiesto dalle autorità di regolamentazione competenti. I documenti saranno distrutti in modo da garantire la riservatezza.

Determinazione della dimensione del campione:

Questo è stato un primo studio sull'uomo progettato per valutare la sicurezza e l'efficacia preliminare. Per determinare la dimensione del campione non sono stati utilizzati test di ipotesi formali, calcoli di potenza formali o calcoli della dimensione del campione. È stata presa di mira una dimensione del campione fino a 36 pazienti sulla base della determinazione di un numero ragionevole di pazienti per fornire adeguate informazioni preliminari sulla sicurezza e sull'efficacia per procedere alla fase successiva dello sviluppo clinico.

Piano statistico e analitico:

Il piano di analisi statistica (SAP) è stato sviluppato prima del blocco del database per le variabili di efficacia e sicurezza primarie e secondarie. Questo piano ha identificato gli endpoint primari, l'analisi e le popolazioni, nonché la gestione dei dati mancanti. Il SAP è stato firmato e approvato prima che i dati venissero smascherati per l'analisi. Questo è uno studio di prova per determinare la fattibilità dei colliri topici di solfato di rame nel rallentare la progressione del cheratocono. Il numero di soggetti arruolati è appropriato per uno studio di prova del concetto e non necessariamente alimentato per dimostrare differenze statisticamente significative tra i gruppi. Le statistiche riportate erano descrittive (ad esempio, medie, varianza) e confrontavano le misure di riferimento dei risultati con i t-test. I dati mancanti per le misure di cheratometria, Kmax, sono stati imputati utilizzando un'ultima analisi z-score riportata. Per la misura cheratometrica di interesse, Kmax, è stata eseguita un'ulteriore analisi con un modello a effetti misti lineare longitudinale. La differenza nelle pendenze o nelle medie a 26 settimane sarà confrontata tra il gruppo IVMED-16Wk e Placebo. Le misurazioni di base saranno considerate la media delle misurazioni raccolte durante lo screening e le visite del giorno 0 se entrambe sono disponibili. I punti dati che sembrano essere valori anomali saranno esaminati e non saranno esclusi dagli elenchi a meno che lo sperimentatore clinico non concluda che il valore non è clinicamente possibile. Se è stato trovato un valore anomalo clinicamente impossibile, sono state eseguite due analisi, una con e senza dati clinicamente impossibili con note a piè di pagina per indicare le analisi. I risultati della lampada a fessura e gli eventi avversi non oftalmici, sebbene raccolti, non sono stati analizzati per l'analisi topline.