Bezpečnost a předběžná účinnost očních kapek IVMED-80 u pacientů s keratokonem

Standardní operační postupy:

Tato studie byla navržena tak, aby vyhodnotila bezpečnost a předběžnou účinnost IVMED-80 (0,15 mg/ml pentahydrátu síranu měďnatého) při kontrole progrese změn rohovky, které se typicky vyskytují u pacientů s keratokonem.

Jednalo se o randomizovanou, dvojitě maskovanou, placebem kontrolovanou a jednomístnou klinickou studii s vhodnými pacienty náhodně rozdělenými do jedné ze tří léčebných skupin:

• Skupina 1 (IVMED-6Wk) dostávala topické oční kapky se síranem měďnatým 2x/den (BID) po dobu 6 týdnů a následovalo dalších 20 týdnů bez léčby (celkem 26 týdnů).
• Skupina 2 (IVMED-16Wk) dostávala topické oční kapky se síranem měďnatým BID po dobu 16 týdnů a následovala dalších 10 týdnů bez léčby (celkem 26 týdnů).
• Skupina 3 (Placebo) dostávala IVMED-80 vehikulové oční kapky BID po dobu 16 týdnů a následovalo dalších 10 týdnů bez léčby (celkem 26 týdnů).

Všichni pacienti byli pozorováni při screeningové návštěvě, v den 0 (výdej) a v týdnech 1, 3, 6, 12, 16, 21 a 26. Oftalmologická vyšetření v ordinaci využívala prodávaná lékařská diagnostická zařízení a rutinní klinické postupy. Pokud má pacient dvě oči splňující kritéria způsobilosti, bylo jako studijní oko vybráno oko s nejhorším keratokonusem na základě maximální keratometrie.

Jakékoli nežádoucí příhody (AE), podezření na nežádoucí příhody a závažné nežádoucí příhody byly zaznamenány do formuláře hlášení nežádoucích příhod a do zdrojových dokumentů pacienta. Laboratorní abnormality, vitální funkce nebo EKG abnormality byly zaznamenány jako AE, pokud byly z lékařského hlediska relevantní. Sponzor-zkoušející předložil bezpečnostní zprávu kontrolní komisi nejpozději do 15 kalendářních dnů po jakémkoli podezření na nežádoucí účinek. Jakékoli neočekávané smrtelné nebo život ohrožující podezření na nežádoucí reakce byly nahlášeny kontrolní komisi nejpozději do 7 dnů poté, co se o tom zadavatel-zkoušející dozvěděl. Náhodné nebo úmyslné předávkování studovaným lékem nebo souběžnou medikací nebo zjištění těhotenství bylo nahlášeno do 24 hodin Medical Monitor. Jakékoli AE, které vedly k vyřazení pacienta ze studie, byly hlášeny do 30 dnů Medical Monitor. V případě nouze může vyšetřovatel dokončit proceduru prolomení léčebného kódu. To bylo provedeno pouze v případě, že povědomí o léčbě mělo přímý dopad na bezprostřední lékařskou péči subjektu. Lékařský monitor byl kontaktován před nouzovým odmaskováním nebo do 24 hodin. Okolnosti vedoucí k odmaskování subjektu byly neprodleně sděleny sponzorské a recenzní komisi. Pacient měl právo ze studie kdykoli, z jakéhokoli důvodu a bez následků odstoupit. Zkoušející měl právo odvolat pacienta ze studie v případě interkurentního onemocnění, nástupu těhotenství, nežádoucí příhody (AE), selhání léčby nebo porušení protokolu. Pokud subjekt odstoupil kvůli AE, důvod odstoupení byl zaznamenán jako nežádoucí příhoda. Subjekty, které se nedostavily na následnou návštěvu a nemohly být kontaktovány po 3 telefonátech následovaných ověřeným dopisem, byly klasifikovány jako „ztracené pro sledování“.

Shromážděná data:

Topografie rohovky byla získána při každé návštěvě pomocí Oculus Pentecam. Toto zařízení poskytlo data pro maximální centrální keratometrii (Kmax), střední střední keratometrii (Kmean), rohovkový astigmatismus a zadní maximální elevaci rohovky.

Maximální centrální keratometrie je měřítkem maximální strmosti rohovky a je velmi běžně používaná při diagnostice keratokonu, stejně jako při monitorování a hodnocení účinků léčby. Normální Kmax je <49,00 dioptrií.

Střední centrální keratometrie je měřítkem střední strmosti rohovky a předního zakřivení. Je to jedno z měřítek topografie rohovky, což je hodnocení předního zakřivení rohovky. Normální Kmean je <47,20 dioptrií.

Rohovkový astigmatismus je míra nepravidelnosti rohovky vedoucí k mnoha ohniskovým bodům světla v oku a zhoršenému vidění. Rohovkový astigmatismus má velký rozsah a může být v různé míře nalezen u zdravých pacientů, ale je také známo, že je přítomen u keratokonu a zhoršuje se s progresí onemocnění. Keratokonus je progresivní a inferiorní vyklenutí rohovky. Proto je tloušťka rohovky užitečná při diagnostice a monitorování onemocnění nebo léčby. To bylo měřeno pomocí Oculus Pentecam při každé návštěvě. Centrální tloušťka rohovky se pohybuje od 472 do 651 mikrometrů a minimální tloušťka je normálně > 400 mikrometrů.

Nitrooční tlak (IOP) nad nebo pod normálním rozmezím může vést k bolesti nebo poškození a může být ovlivněn lokálními léky. IOP se pohybuje v rozmezí 8-21 milimetrů rtuti.

Časným příznakem keratokonu je zadní ztenčení nebo „elevace“. Toto opatření je také užitečné při sledování progrese nebo léčby onemocnění. Normální hodnoty jsou <17 mikrometrů.

Při každé návštěvě byl použit analyzátor oční odezvy (ORA) nebo Oculus Corvis. Jedná se o bezkontaktní tonometry, které využívají obláček vzduchu ke zkoumání dynamické reakce a povrchové deformace rohovky. Tyto nástroje poskytují in vivo hodnocení biomechaniky rohovky (tj. odolnosti vůči deformaci rohovky), které lze použít k monitorování progrese a léčby onemocnění rohovky, jako je keratokonus. Normální hodnoty měřených parametrů se v literatuře liší bez současného konsensu. Analyzované proměnné z těchto strojů zahrnují faktor odporu rohovky (CRF) a hysterezi rohovky z ORA a parametr tuhosti nejvyšší konkávnost (SP-HC), index napětí-deformace (SSI) a maximální vzdálenost od Oculus Corvis.

Střední nejlepší korigovaná zraková ostrost na dálku (BCVA) je vidění, kterého pacienti dosahují správnou korekcí refrakční vady, tj. nošením brýlí. Nekorigovaná zraková ostrost na dálku (UCVA) je bez korekce. K měření zrakové ostrosti při každé návštěvě byl použit standardní Snellenův graf zrakové ostrosti.

Endoteliální buňky se nacházejí na zadním povrchu rohovky a jsou zodpovědné za dehydrataci stromatu rohovky zajišťující jeho čirost. Poškození těchto buněk a snížení buněčné hustoty může být způsobeno cytotoxickými lokálními léky. Počet endoteliálních buněk (EEC) byl hodnocen při screeningu, den 0, týden 6 a týden 26 (výstup) pomocí zrcadlového mikroskopu. EEC se pohybuje od >1 500 do 3 500 buněk na čtvereční milimetr.

Pacienti s diskomfortem a zarudnutím po instilaci byli hodnoceni při každé studijní návštěvě. Zkoušející zaznamenal odpovědi pacientů týkající se vnímaného nepohodlí a zarudnutí po instilaci mimo kliniku. Ve formuláři kazuistiky bylo uvedeno: „Pocítil pacient nepohodlí bezprostředně po použití přidělených studijních kapek?“. Možné odpovědi byly „Ne“ nebo „Ano“. Odpověď "Ano" byla hodnocena na 5bodové škále v rozmezí od 1 (mírné nepohodlí) do 5 (velmi nepříjemné). Podobně bylo měřeno zarudnutí se stupnicí 0 až 5: 0 (bílá spojivka) až 5 (zcela červená spojivka).

Byly také získány proměnné rutinního očního vyšetření (vyšetření externí štěrbinovou lampou a vyšetření dilatovaného fundu).

Zajištění kvality dat:

Průběh studie byl monitorován návštěvami na místě a s využitím telefonních hovorů, e-mailů a písemné komunikace mezi personálem v místech studie a zástupci zadavatele. Pracovníci místa zvážili přidělené léčebné láhve při každé návštěvě, aby sledovali dodržování. Zkoušející umožnil klinickým monitorujícím nebo určeným osobám prohlížet všechny vyplněné formuláře kazuistiky, záznamy o subjektech (např. zdrojové dokumenty), podepsané formuláře informovaného souhlasu, záznamy o příjmu, skladování a výdeji studijní medikace a regulační soubory související s touto studií. Monitorování a řízení studie se řídily správnou klinickou praxí. Údaje o pacientech potřebné pro studii byly zaznamenány do papírových formulářů kazuistik vyplněných během každé návštěvy v ordinaci. Stránka zaslala kopie všech formulářů kazuistik a dalších záznamů ze studie zadavateli ve formě souborů PDF. Soubory PDF s obrázky formulářů případových zpráv a výtisky z měřicího zařízení byly zkontrolovány sponzorem, indexovány a archivovány ve složce Dropbox s omezeným přístupem. Všechna data byla vložena do tabulek Microsoft Excel maskovaným monitorem klinického výzkumu. Klíčové údaje o účinnosti a bezpečnosti byly přezkoumány druhým maskovaným jedincem a rozdíly byly porovnány před odmaskováním. Některé pochybné snímky Pentecam byly zkontrolovány a ověřeny maskovaným lékařským monitorem a neplatná data nebyla zahrnuta do databáze. Všechny původní dokumenty a zdrojová dokumentace byly uloženy na místě studie. Veškerá dokumentace studie a zdrojové dokumenty byly zpřístupněny na žádost oprávněných zástupců zadavatele nebo regulačních orgánů ke kontrole.

Výbor pro monitorování bezpečnosti údajů:

Výbor zahrnoval Balamurali Ambati, MD a Arturo Chayet, MD. Typy sledovaných a přezkoumávaných nežádoucích účinků zahrnovaly, ale nebyly omezeny na, endoftalmitidu, zvýšený NOT, cystoidní makulární edém a odchlípení sítnice. Monitorovací výbor vytvořil zprávy o průběhu studie a bezpečnostní zprávy. Zjištění monitorovacího výboru byla po každém zasedání předkládána revizní komisi. Kromě toho monitorovací výbor přezkoumal údaje, zda některý z účastníků zaznamenal závažnou, neočekávanou nežádoucí příhodu. Zkoušející bude uchovávat všechny základní dokumenty studie, včetně ICF, zdrojových dokumentů, CRF a záznamů o odpovědnosti za léky po dobu nejméně 5 let po dokončení nebo ukončení studie nebo déle, pokud příslušné regulační orgány požadují delší období. Záznamy budou zničeny způsobem, který zajistí důvěrnost.

Určení velikosti vzorku:

Jednalo se o první studii u lidí navrženou k posouzení bezpečnosti a předběžné účinnosti. K určení velikosti vzorku nebylo použito žádné formální testování hypotéz, formální výpočty síly nebo výpočty velikosti vzorku. Vzorek o velikosti až 36 pacientů byl zaměřen na základě stanovení přiměřeného počtu pacientů, aby byly poskytnuty adekvátní informace o bezpečnosti a předběžné účinnosti pro postup do další fáze klinického vývoje.

Statistický a analytický plán:

Plán statistické analýzy (SAP) byl vyvinut před uzamčením databáze pro primární a sekundární proměnné účinnosti a bezpečnosti. Tento plán identifikoval primární koncové body, analýzu a populace a také nakládání s chybějícími údaji. SAP byl podepsán a schválen předtím, než byla data odmaskována pro analýzu. Toto je důkaz koncepční studie ke stanovení životaschopnosti topických očních kapek síranu měďnatého při zpomalení progrese keratokonu. Počet zapsaných předmětů je vhodný pro důkaz o koncepční studii a nemusí nutně prokázat statisticky významné rozdíly mezi skupinami. Uváděné statistiky byly popisné (např. průměry, rozptyl) a porovnávaly základní měření výsledků s t-testy. Chybějící data pro keratometrická měření, Kmax, byla přičtena pomocí poslední přenesené analýzy z-skóre. Pro keratometrickou míru zájmu, Kmax, byla provedena další analýza s podélným lineárním modelem smíšených účinků. Rozdíl ve sklonech nebo průměrech po 26 týdnech bude porovnán mezi skupinou IVMED-16Wk a skupinou s placebem. Základní měření budou považována za průměr měření shromážděných při screeningu a návštěvách v den 0, pokud jsou obě dostupné. Datové body, které se zdají být odlehlé, budou prozkoumány a nebudou vyloučeny ze seznamu, pokud klinický zkoušející nedospěje k závěru, že hodnota není klinicky možná. Pokud byla nalezena klinicky nemožná odlehlá hodnota, byly provedeny dvě analýzy, jedna s klinicky nemožnými údaji a bez nich s poznámkami pod čarou pro označení analýz. Nálezy ze štěrbinové lampy a neoční nežádoucí účinky, ačkoli byly shromážděny, nebyly analyzovány pro analýzu horní linie.