Bezpieczeństwo i wstępna skuteczność kropli do oczu IVMED-80 u pacjentów ze stożkiem rogówki

Standardowe procedury operacyjne:

Badanie to zostało zaprojektowane w celu oceny bezpieczeństwa i wstępnej skuteczności IVMED-80 (0,15 mg/ml pentahydratu siarczanu miedzi) w kontrolowaniu postępu zmian rogówki, które zwykle występują u pacjentów ze stożkiem rogówki.

Było to randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo i jednoośrodkowe badanie kliniczne z kwalifikującymi się pacjentami losowo przydzielonymi do jednej z trzech grup terapeutycznych:

• Grupa 1 (IVMED-6tydzień) otrzymywała miejscowe krople do oczu z siarczanem miedzi 2x/dzień (BID) przez 6 tygodni, a następnie przez dodatkowe 20 tygodni bez leczenia (łącznie 26 tygodni).
• Grupa 2 (IVMED-16tydzień) otrzymywała miejscowe krople do oczu z siarczanem miedzi BID przez 16 tygodni, a następnie przez dodatkowe 10 tygodni bez leczenia (łącznie 26 tygodni).
• Grupa 3 (placebo) otrzymywała IVMED-80 krople do oczu z podłożem dwa razy na dobę przez 16 tygodni i obserwowano przez dodatkowe 10 tygodni bez leczenia (łącznie 26 tygodni).

Wszyscy pacjenci byli obserwowani podczas wizyty przesiewowej, w dniu 0 (wydawanie) oraz w tygodniach 1, 3, 6, 12, 16, 21 i 26. Gabinetowe badania okulistyczne wykorzystywały dostępne na rynku medyczne urządzenia diagnostyczne i rutynowe procedury kliniczne. Jeśli pacjent zgłasza się z dwojgiem oczu spełniających kryteria kwalifikacji, jako oko do badania wybrano oko z najgorszym stożkiem rogówki na podstawie maksymalnej keratometrii.

Wszelkie zdarzenia niepożądane (AE), podejrzewane zdarzenia niepożądane i poważne zdarzenia niepożądane odnotowywano w formularzu zgłoszenia zdarzenia niepożądanego oraz w dokumentach źródłowych pacjenta. Nieprawidłowości laboratoryjne, oznaki życiowe lub EKG rejestrowano jako zdarzenia niepożądane, jeśli miały znaczenie medyczne. Sponsor-badacz przedłożył komisji rewizyjnej raport dotyczący bezpieczeństwa nie później niż 15 dni kalendarzowych po jakimkolwiek podejrzewanym działaniu niepożądanym. Wszelkie nieoczekiwane działania niepożądane prowadzące do zgonu lub zagrażające życiu zgłaszano komisji rewizyjnej nie później niż 7 dni po powiadomieniu sponsora-badacza. Przypadkowe lub celowe przedawkowanie badanego leku lub jednoczesnego stosowania leku lub odkrycie ciąży zostało zgłoszone monitorowi medycznemu w ciągu 24 godzin. Wszelkie zdarzenia niepożądane, które doprowadziły do ​​wycofania się pacjenta z badania, zgłaszano monitorowi medycznemu w ciągu 30 dni. W nagłych przypadkach Badacz może dokończyć procedurę łamania kodu leczenia podmiotu. Dokonywano tego tylko wtedy, gdy świadomość leczenia miała bezpośredni wpływ na natychmiastowe postępowanie medyczne podmiotu. Skontaktowano się z Monitorem Medycznym przed demaskowaniem lub w ciągu 24 godzin. Okoliczności prowadzące do zdemaskowania podmiotu zostały niezwłocznie przekazane Sponsorowi i komisji rewizyjnej. Pacjent miał prawo wycofać się z badania w dowolnym momencie, z dowolnego powodu i bez konsekwencji. Badacz miał prawo wycofać pacjenta z badania w przypadku współistniejącej choroby, początku ciąży, zdarzenia niepożądanego (AE), niepowodzenia leczenia lub naruszenia protokołu. Jeśli pacjent wycofał się z powodu AE, powód wycofania został odnotowany jako zdarzenie niepożądane. Osoby, które nie zgłosiły się na wizyty kontrolne i nie można było się z nimi skontaktować po 3 rozmowach telefonicznych, po których nastąpił list polecony, zostały sklasyfikowane jako „utracone z obserwacji”.

Zebrane dane:

Podczas każdej wizyty uzyskiwano topografię rogówki za pomocą Oculus Pentecam. To urządzenie dostarczyło danych dla maksymalnej keratometrii centralnej (Kmax), średniej keratometrii centralnej (Kmean), astygmatyzmu rogówki i maksymalnego tylnego uniesienia rogówki.

Maksymalna keratometria centralna jest miarą maksymalnego nachylenia rogówki i jest bardzo często stosowana w diagnostyce stożka rogówki oraz monitorowaniu i ocenie efektów leczenia. Normalne Kmax wynosi <49,00 dioptrii.

Średnia centralna keratometria jest miarą średniej stromości rogówki i przedniej krzywizny. Jest to jedna z miar topografii rogówki, czyli ocena przedniego krzywizny rogówki. Normalna Kmean wynosi <47,20 dioptrii.

Astygmatyzm rogówkowy jest miarą nieregularności rogówki prowadzącej do wielu ognisk światła w oku i upośledzenia widzenia. Astygmatyzm rogówkowy ma bardzo różną wielkość i można go znaleźć u zdrowych pacjentów w różnym stopniu, ale wiadomo również, że występuje w stożku rogówki i pogarsza się wraz z postępem choroby. Stożek rogówki to postępujące i dolne wybrzuszenie rogówki. Dlatego grubość rogówki jest przydatna w diagnostyce i monitorowaniu choroby lub leczenia. Mierzono to za pomocą Oculus Pentecam podczas każdej wizyty. Grubość centralnej rogówki wynosi od 472 do 651 mikrometrów, a minimalna grubość wynosi zwykle > 400 mikrometrów.

Ciśnienie wewnątrzgałkowe (IOP) powyżej lub poniżej normalnego zakresu może prowadzić do bólu lub uszkodzenia i może na nie wpływać miejscowe leki. IOP wynosi od 8 do 21 milimetrów słupa rtęci.

Wczesnym objawem stożka rogówki jest tylne przerzedzenie lub „podniesienie”. Środek ten jest również przydatny w monitorowaniu postępu lub leczenia choroby. Normalne wartości to <17 mikrometrów.

Podczas każdej wizyty używano analizatora odpowiedzi oka (ORA) lub Oculus Corvis. Są to tonometry bezkontaktowe, które wykorzystują podmuch powietrza do badania reakcji dynamicznej i deformacji powierzchni rogówki. Instrumenty te zapewniają ocenę in vivo biomechaniki rogówki (tj. odporności na deformację rogówki), którą można wykorzystać do monitorowania postępu i leczenia chorób rogówki, takich jak stożek rogówki. Normalne wartości mierzonych parametrów różnią się w literaturze i obecnie nie ma konsensusu. Analizowane zmienne z tych maszyn obejmują współczynnik oporu rogówki (CRF) i histerezę rogówki z ORA oraz parametr sztywności najwyższej wklęsłości (SP-HC), wskaźnik naprężenia-odkształcenia (SSI) i odległość piku od Oculus Corvis.

Średnia najlepsza skorygowana ostrość wzroku do odległości (BCVA) to widzenie, które pacjenci osiągają przy prawidłowej korekcji wady refrakcji, tj. noszeniu okularów. Nieskorygowana ostrość wzroku do dali (UCVA) jest bez korekcji. Standardowy wykres ostrości wzroku Snellena był używany do pomiaru ostrości wzroku podczas każdej wizyty.

Komórki śródbłonka znajdują się na tylnej powierzchni rogówki i odpowiadają za odwodnienie zrębu rogówki, zapewniając jej przejrzystość. Uszkodzenie tych komórek i zmniejszenie ich gęstości może być spowodowane działaniem leków cytotoksycznych stosowanych miejscowo. Liczbę komórek śródbłonka (EEC) oceniano podczas wizyt przesiewowych, dnia 0, tygodnia 6 i tygodnia 26 (wyjścia) za pomocą mikroskopu zwierciadlanego. EEC waha się od> 1500 do 3500 komórek na milimetr kwadratowy.

Podczas każdej wizyty w ramach badania oceniano pacjentów odczuwających dyskomfort i zaczerwienienie po zakropleniu. Badacz zarejestrował reakcje pacjentów dotyczące odczuwanego dyskomfortu i zaczerwienienia po zakropleniu poza kliniką. W formularzu opisu przypadku stwierdzono: „Czy pacjent odczuwał dyskomfort natychmiast po użyciu przypisanych kropli do badania?”. Możliwe odpowiedzi to „Nie” lub „Tak”. Odpowiedź „tak” oceniano w 5-punktowej skali od 1 (lekki dyskomfort) do 5 (bardzo niewygodny). Podobnie, zaczerwienienie mierzono w skali od 0 do 5: od 0 (biała spojówka) do 5 (całkowicie czerwona spojówka).

Wykonano również rutynowe zmienne badania okulistycznego (badanie w zewnętrznej lampie szczelinowej i badanie rozszerzonego dna oka).

Zapewnienie jakości danych:

Postęp badania monitorowano za pomocą wizyt na miejscu oraz za pomocą rozmów telefonicznych, e-maili i pisemnej komunikacji między personelem w ośrodkach badawczych a przedstawicielami sponsora. Personel ośrodka ważył przydzielone butelki do leczenia podczas każdej wizyty w celu monitorowania zgodności. Badacz zezwolił monitorującym klinicznym lub wyznaczonym osobom na wgląd do wszystkich wypełnionych formularzy opisów przypadków, zapisów pacjentów (np. dokumentów źródłowych), podpisanych formularzy świadomej zgody, zapisów odbioru, przechowywania i wydawania badanego leku oraz akt regulacyjnych związanych z tym badaniem. Monitorowanie i zarządzanie badaniem odbywało się zgodnie z dobrą praktyką kliniczną. Dane pacjentów wymagane do badania zostały zapisane na papierowych formularzach opisów przypadków, wypełnianych podczas każdej wizyty w gabinecie. Witryna wysłała kopie wszystkich formularzy opisów przypadków i innych zapisów badań do sponsora w postaci plików PDF. Pliki PDF zawierające obrazy formularzy opisów przypadków i wydruki z aparatury pomiarowej zostały przejrzane przez sponsora, zindeksowane i zarchiwizowane w folderze Dropbox z ograniczonym dostępem. Wszystkie dane zostały wprowadzone do arkuszy kalkulacyjnych Microsoft Excel przez zamaskowanego monitora badań klinicznych. Kluczowe dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa zostały zweryfikowane przez drugą zamaskowaną osobę, a różnice uzgodniono przed zdemaskowaniem. Niektóre wątpliwe obrazy Pentecam zostały sprawdzone i zatwierdzone przez zamaskowany monitor medyczny, a nieprawidłowe dane nie zostały uwzględnione w bazie danych. Wszystkie oryginalne dokumenty i dokumentacja źródłowa były przechowywane w ośrodku badawczym. Cała dokumentacja badania i dokumenty źródłowe zostały udostępnione na żądanie do wglądu przez upoważnionych przedstawicieli sponsora lub organów regulacyjnych.

Komitet Monitorujący Bezpieczeństwo Danych:

W skład Komitetu wchodzili dr med. Balamurali Ambati i dr n. med. Arturo Chayet. Monitorowane i oceniane rodzaje zdarzeń niepożądanych obejmowały między innymi zapalenie wnętrza gałki ocznej, zwiększone ciśnienie wewnątrzgałkowe, torbielowaty obrzęk plamki i odwarstwienie siatkówki. Komitet monitorujący sporządził raporty z postępu badań i bezpieczeństwa. Ustalenia komitetu monitorującego były przedstawiane komisji rewizyjnej po każdym posiedzeniu. Ponadto komitet monitorujący dokonał przeglądu danych, jeśli którykolwiek z uczestników doświadczył poważnego, nieoczekiwanego zdarzenia niepożądanego. Badacz będzie przechowywać wszystkie istotne dokumenty badawcze, w tym ICF, dokumenty źródłowe, CRF i zapisy dotyczące odpowiedzialności za leki przez co najmniej 5 lat po zakończeniu lub przerwaniu badania lub dłużej, jeśli dłuższy okres jest wymagany przez odpowiednie organy regulacyjne. Zapisy będą niszczone w sposób zapewniający poufność.

Określenie wielkości próbki:

Było to pierwsze badanie na ludziach mające na celu ocenę bezpieczeństwa i wstępnej skuteczności. Do określenia wielkości próby nie zastosowano formalnego testowania hipotez, formalnych obliczeń mocy ani obliczeń wielkości próby. Wielkość próby do 36 pacjentów została wybrana w oparciu o ustalenie rozsądnej liczby pacjentów, aby zapewnić odpowiednie informacje dotyczące bezpieczeństwa i wstępnej skuteczności, aby przejść do następnej fazy rozwoju klinicznego.

Plan statystyczno-analityczny:

Plan analizy statystycznej (SAP) został opracowany przed zablokowaniem bazy danych dla głównych i drugorzędowych zmiennych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa. W planie tym określono główne punkty końcowe, analizy i populacje, a także postępowanie z brakującymi danymi. SAP został podpisany i zatwierdzony przed zdemaskowaniem danych do analizy. Jest to badanie potwierdzające słuszność koncepcji, mające na celu określenie przydatności miejscowych kropli do oczu z siarczanem miedzi w spowalnianiu postępu stożka rogówki. Liczba włączonych pacjentów jest odpowiednia dla badania potwierdzającego słuszność koncepcji i niekoniecznie jest wystarczająca do wykazania statystycznie istotnych różnic między grupami. Zgłaszane statystyki były opisowe (np. średnie, wariancja) i porównywały miary wyjściowe wyników z testami t. Brakujące dane do pomiarów keratometrycznych, Kmax, zostały przypisane przy użyciu ostatniej przeniesionej analizy z-score. Dla interesującej miary keratometrycznej, Kmax, przeprowadzono dodatkową analizę z podłużnym liniowym modelem efektów mieszanych. Różnice w nachyleniach lub średnich po 26 tygodniach zostaną porównane między grupą IVMED-16Wk i placebo. Pomiary wyjściowe będą uważane za średnią z pomiarów zebranych podczas wizyt przesiewowych i wizyt w dniu 0, jeśli oba są dostępne. Punkty danych, które wydają się być wartościami odstającymi, zostaną zbadane i nie zostaną wykluczone z list, chyba że badacz kliniczny stwierdzi, że wartość nie jest klinicznie możliwa. Jeśli znaleziono klinicznie niemożliwą wartość odstającą, przeprowadzono dwie analizy, jedną z klinicznie niemożliwymi danymi i bez nich, z przypisami wskazującymi analizy. Wyniki badań lampą szczelinową i zdarzenia niepożądane niezwiązane z okulistyką, chociaż zostały zebrane, nie zostały przeanalizowane pod kątem analizy górnej linii.