Sikkerhed og foreløbig effektivitet af IVMED-80 øjendråber hos keratoconuspatienter

Standard driftsprocedurer:

Denne undersøgelse var designet til at evaluere sikkerheden og den foreløbige effektivitet af IVMED-80 (0,15 mg/ml kobbersulfatpentahydrat) til at kontrollere progressionen af ​​hornhindeforandringer, som typisk forekommer hos keratoconuspatienter.

Dette var et randomiseret, dobbeltmasket, placebokontrolleret og enkeltsteds klinisk forsøg med kvalificerede patienter tilfældigt tildelt en af ​​tre behandlingsgrupper:

• Gruppe 1 (IVMED-6Wk) modtog topiske kobbersulfat øjendråber 2x/dag (BID) i 6 uger og efterfulgt af yderligere 20 uger uden behandling (i alt 26 uger).
• Gruppe 2 (IVMED-16Wk) modtog topiske kobbersulfat øjendråber BID i 16 uger og fulgtes i yderligere 10 uger uden behandling (i alt 26 uger).
• Gruppe 3 (Placebo) modtog IVMED-80 vehikeløjendråber BID i 16 uger og fulgtes i yderligere 10 uger uden behandling (i alt 26 uger).

Alle patienter blev set ved screeningsbesøg, på dag 0 (dispensering) og i uge 1, 3, 6, 12, 16, 21 og 26. Oftalmologiske undersøgelser på kontoret brugte markedsført medicinsk diagnostisk udstyr og rutinemæssige kliniske procedurer. Hvis en patient præsenterer med to øjne, der opfylder berettigelseskriterierne, blev øjet med den værste keratoconus baseret på maksimal keratometri valgt som undersøgelsesøje.

Eventuelle uønskede hændelser (AE'er), formodede bivirkninger og alvorlige bivirkninger blev registreret på formularen til rapportering af bivirkninger og i patientens kildedokumenter. Laboratorie-, vitale tegn eller EKG-abnormiteter blev registreret som AE'er, hvis det var medicinsk relevant. Sponsor-investigator indsendte en sikkerhedsrapport til revisionsudvalget senest 15 kalenderdage efter enhver formodet bivirkning. Eventuelle uventede fatale eller livstruende formodede bivirkninger blev rapporteret til bedømmelsesudvalget senest 7 dage efter, at sponsor-etterforskeren er blevet gjort opmærksom på dette. Utilsigtet eller tilsigtet overdosis af undersøgelseslægemidlet eller samtidig medicinering eller opdagelse af graviditet blev rapporteret til Medical Monitor inden for 24 timer. Eventuelle bivirkninger, der førte til en patients tilbagetrækning fra undersøgelsen, blev rapporteret til Medical Monitor inden for 30 dage. I tilfælde af en nødsituation kunne efterforskeren fuldføre proceduren for brud på emnets behandlingskode. Dette blev kun gjort, hvis bevidstheden om behandlingen havde en direkte indflydelse på forsøgspersonens umiddelbare medicinske håndtering. Lægemonitoren blev kontaktet inden nødafsløringen eller inden for 24 timer. Omstændighederne, der førte til afsløring af et emne, blev omgående meddelt sponsor- og anmeldelsesudvalget. En patient havde ret til at trække sig fra undersøgelsen til enhver tid, af en hvilken som helst grund og uden konsekvenser. Investigatoren havde ret til at trække en patient ud af undersøgelsen i tilfælde af en interkurrent sygdom, begyndende graviditet, uønsket hændelse (AE), behandlingssvigt eller protokolbrud. Hvis en forsøgsperson trak sig på grund af en AE, blev årsagen til tilbagetrækningen registreret som en uønsket hændelse. Forsøgspersoner, der undlod at komme til opfølgningsbesøg og ikke kunne kontaktes efter 3 telefonopkald efterfulgt af et bekræftet brev, blev klassificeret som "tabt til opfølgning".

Indsamlede data:

Hornhindetopografi blev opnået ved hvert besøg ved hjælp af Oculus Pentecam. Denne enhed leverede data for maksimal central keratometri (Kmax), gennemsnitlig central keratometri (Kmean), hornhindeastigmatisme og posterior maksimal hornhindehøjde.

Den maksimale centrale keratometri er et mål for den maksimale hornhindestejlhed og er meget almindeligt anvendt til diagnosticering af keratoconus samt overvågning og evaluering af behandlingseffekter. Normal Kmax er <49,00 dioptrier.

Den gennemsnitlige centrale keratometri er et mål for den gennemsnitlige hornhindestejlhed og anterior krumning. Det er et af målene for hornhindens topografi, som er evalueringen af ​​den forreste krumning af hornhinden. Normal Kmean er <47,20 dioptrier.

Hornhindeastigmatisme er et mål for uregelmæssighed i hornhinden, der fører til flere fokuspunkter for lys i øjet og nedsat syn. Hornhindeastigmatisme varierer meget i størrelse og kan findes hos raske patienter i varierende grad, men det er også kendt for at være til stede i keratoconus og forværres med sygdomsprogression. Keratoconus er den progressive og ringere udbuling af hornhinden. Derfor er hornhindetykkelsen nyttig til diagnose og sygdoms- eller behandlingsovervågning. Dette blev målt ved hjælp af Oculus Pentecam ved hvert besøg. Central hornhindetykkelse varierer fra 472-651 mikrometer, og minimal tykkelse er normalt >400 mikrometer.

Intraokulært tryk (IOP) over eller under normalområdet kan føre til smerte eller skade og kan blive påvirket af topisk medicin. IOP varierer fra 8-21 millimeter kviksølv.

Et tidligt tegn på keratoconus er posterior udtynding eller "elevation". Denne foranstaltning er også nyttig til at overvåge progression eller behandling af sygdommen. Normale værdier er <17 mikrometer.

Ocular Response Analyzer (ORA) eller Oculus Corvis blev brugt ved hvert besøg. Disse er kontaktløse tonometre, der bruger et pust af luft til at undersøge den dynamiske reaktion og overfladedeformation af hornhinden. Disse instrumenter giver en in vivo vurdering af cornea-biomekanik (dvs. modstandsdygtighed over for cornea-deformation), som kan bruges til at overvåge progressionen og behandlingen af ​​cornea-sygdomme såsom keratoconus. Normale værdier for målte parametre varierer i litteraturen uden konsensus i øjeblikket. Analyserede variabler fra disse maskiner inkluderer corneal modstandsfaktor (CRF) og corneal hysterese fra ORA og stivhedsparameter højeste konkavitet (SP-HC), stress-strain index (SSI) og spidsafstand fra Oculus Corvis.

Mean Best Corrected Distance Visual Acuity (BCVA) er det syn, patienter opnår med korrekt korrektion af brydningsfejl, dvs. briller. Ukorrigeret afstandssynsstyrke (UCVA) er uden korrektion. Et standard Snellen synsstyrkediagram blev brugt til at måle synsstyrken ved hvert besøg.

Endotelceller er placeret på den bageste overflade af hornhinden og er ansvarlige for dehydrering af hornhindens stroma, hvilket sikrer dens klarhed. Beskadigelse af disse celler og fald i celletæthed kan være forårsaget af cytotoksisk af topiske lægemidler. Endotelcelleantal (EEC) blev vurderet ved screening, dag 0, uge ​​6 og uge 26 (exit) besøg med et spejlmikroskop. EEC varierer fra >1.500 til 3.500 celler pr. kvadratmillimeter.

Patienter med ubehag og rødme ved instillation blev evalueret ved hvert studiebesøg. Investigatoren registrerede patientresponser vedrørende opfattet ubehag og rødme efter instillation væk fra klinikken. I caserapportskemaet stod der: "Oplevede patienten ubehag umiddelbart efter brug af de tildelte undersøgelsesdråber?". Mulige svar var "Nej" eller "Ja". Et "Ja"-svar blev bedømt på en 5-punkts skala fra 1 (let ubehag) til 5 (meget ubehageligt). Tilsvarende blev rødme målt med en 0 til 5 skalaer: 0 (hvid bindehinde) til 5 (helt rød bindehinde).

Rutinemæssige oftalmiske undersøgelsesvariabler (ekstern spaltelampeundersøgelse og dilateret fundusundersøgelse) blev også udført.

Datakvalitetssikring:

Undersøgelsens fremskridt blev overvåget ved besøg på stedet og ved brug af telefonopkald, e-mails og skriftlig kommunikation mellem personalet på undersøgelsesstederne og sponsorens repræsentanter. Personalet på stedet vejede de tildelte behandlingsflasker ved hvert besøg for at overvåge overholdelse. Efterforskeren tillod de kliniske monitorer eller udpegede at inspicere alle udfyldte case-rapportformularer, emneregistreringer (f.eks. kildedokumenter), underskrevne informerede samtykkeformularer, registreringer af modtagelse af undersøgelsesmedicin, opbevaring og dispensering og regulatoriske filer relateret til denne undersøgelse. Overvågning og studieledelse fulgte Good Clinical Practices. Patientdata, der kræves til undersøgelsen, blev registreret på papir-caserapportformularer udfyldt under hvert kontorbesøg. Webstedet sendte kopier af alle case-rapportformularer og andre undersøgelsesdokumenter til sponsoren i form af PDF-filer. PDF-filer, med billeder af sagsrapportskemaer og udskrifter fra måleudstyret, blev gennemgået af sponsoren, indekseret og arkiveret i en Dropbox-mappe med begrænset adgang. Alle data blev indtastet i Microsoft Excel-regneark af en maskeret klinisk forskningsmonitor. Nøgledata om effekt og sikkerhed blev gennemgået af en anden maskeret person, og forskellene blev afstemt før afmaskning. Nogle tvivlsomme Pentecam-billeder blev gennemgået og valideret af den maskerede medicinske monitor, og ugyldige data blev ikke inkluderet i databasen. Alle originale dokumenter og kildedokumentation blev opbevaret på undersøgelsesstedet. Al undersøgelsesdokumentation og kildedokumenter blev stillet til rådighed efter anmodning til inspektion af autoriserede repræsentanter fra sponsoren eller de regulerende myndigheder.

Datasikkerhedsovervågningsudvalget:

Udvalget omfattede Balamurali Ambati, M.D. og Arturo Chayet, M.D. Typer af bivirkninger, der blev overvåget for og gennemgået, omfattede, men var ikke begrænset til, endophthalmitis, øget IOP, cystoid makulært ødem og nethindeløsning. Undersøgelsesfremskridt og sikkerhedsrapporter blev udarbejdet af overvågningsudvalget. Resultaterne af overvågningsudvalget blev forelagt bedømmelsesudvalget efter hvert møde. Derudover gennemgik overvågningsudvalget dataene, hvis en deltager oplevede en alvorlig, uventet bivirkning. Investigatoren vil opbevare alle væsentlige undersøgelsesdokumenter, herunder ICF'er, kildedokumenter, CRF'er og lægemiddelansvarlighedsregistre i mindst 5 år efter afslutningen eller afbrydelsen af ​​undersøgelsen, eller længere, hvis en længere periode er påkrævet af relevante regulatoriske myndigheder. Optegnelser vil blive destrueret på en måde, der sikrer fortrolighed.

Bestemmelse af prøvestørrelse:

Dette var en første-i-menneske undersøgelse designet til at vurdere sikkerhed og foreløbig effekt. Ingen formel hypotesetestning, formelle effektberegninger eller prøvestørrelsesberegninger blev brugt til at bestemme prøvestørrelsen. En stikprøvestørrelse på op til 36 patienter blev målrettet baseret på etablering af et rimeligt antal patienter for at give tilstrækkelig information om sikkerhed og foreløbig effekt til at fortsætte til næste fase af klinisk udvikling.

Statistisk og analytisk plan:

Den statistiske analyseplan (SAP) blev udviklet forud for databaselåsen for de primære og sekundære effektivitets- og sikkerhedsvariabler. Denne plan identificerede de primære endepunkter, analyser og populationer, og også håndteringen af ​​manglende data. SAP blev underskrevet og godkendt, før dataene blev afsløret til analyse. Dette er et proof of concept-studie for at bestemme levedygtigheden af ​​topiske kobbersulfat øjendråber ved at bremse progression af keratoconus. Antallet af tilmeldte emner er passende til en proof of concept-undersøgelse og behøver ikke nødvendigvis at demonstrere statistisk signifikante forskelle mellem grupperne. Rapporterede statistikker var beskrivende (f.eks. middelværdier, varians) og sammenlignede resultater baseline-mål med t-test. Manglende data for keratometrimålinger, Kmax, blev imputeret ved hjælp af en sidste z-score overført analyse. For keratometrimålet af interesse, Kmax, blev der udført yderligere analyse med en longitudinel lineær mixed effect-model. Forskellen i hældninger eller midler efter 26 uger vil blive sammenlignet mellem IVMED-16Wk og placebogruppen. Baseline-målinger vil blive betragtet som gennemsnittet af målinger indsamlet ved screeningen og dag 0-besøg, hvis begge er tilgængelige. Datapunkter, der ser ud til at være afvigende, vil blive undersøgt og vil ikke blive udelukket fra fortegnelserne, medmindre den kliniske investigator konkluderer, at værdien ikke er klinisk mulig. Hvis der blev fundet en klinisk umulig outlier, blev der udført to analyser, en med og uden klinisk umulige data med fodnoter til angivelse af analyserne. Spaltelampefund og ikke-oftalmiske uønskede hændelser blev dog ikke analyseret til toplinjeanalysen.