IVMED-80-silmätippojen turvallisuus ja alustava teho keratokonuspotilailla

Vakiotoimintamenettelyt:

Tämä tutkimus oli suunniteltu arvioimaan IVMED-80:n (0,15 mg/ml kuparisulfaattipentahydraattia) turvallisuutta ja alustavaa tehoa sarveiskalvon muutosten etenemisen hallinnassa, joita tyypillisesti esiintyy keratoconus-potilailla.

Tämä oli satunnaistettu, kaksoisnaamioitu, lumekontrolloitu ja yhden paikan kliininen tutkimus, jossa kelvolliset potilaat jaettiin satunnaisesti yhteen kolmesta hoitoryhmästä:

• Ryhmä 1 (IVMED-6Wk) sai paikallisia kuparisulfaattisilmätippoja 2x/päivä (BID) 6 viikon ajan ja sen jälkeen 20 lisäviikkoa ilman hoitoa (yhteensä 26 viikkoa).
• Ryhmä 2 (IVMED-16Wk) sai paikallisia kuparisulfaattisilmätippoja kahdesti vuorokaudessa 16 viikon ajan ja sitä seurattiin vielä 10 viikkoa ilman hoitoa (yhteensä 26 viikkoa).
• Ryhmä 3 (Placebo) sai IVMED-80 kantaja-silmätippoja kahdesti vuorokaudessa 16 viikon ajan ja sitä seurattiin vielä 10 viikkoa ilman hoitoa (yhteensä 26 viikkoa).

Kaikki potilaat nähtiin seulontakäynnillä, päivänä 0 (annostelu) ja viikoilla 1, 3, 6, 12, 16, 21 ja 26. Toimistossa tehdyissä oftalmologian tutkimuksissa käytettiin markkinoituja lääketieteellisiä diagnostisia laitteita ja rutiininomaisia ​​kliinisiä toimenpiteitä. Jos potilaalla on kaksi kelpoisuuskriteerit täyttävää silmää, tutkimussilmäksi valittiin silmä, jonka keratokonus oli pahin maksimikeratometrian perusteella.

Kaikki haittatapahtumat (AE), epäillyt haittatapahtumat ja vakavat haittatapahtumat kirjattiin haittatapahtumaraporttilomakkeeseen ja potilaan lähdeasiakirjoihin. Laboratorioarvojen, elintoimintojen tai EKG:n poikkeavuudet kirjattiin haittavaikutuksiksi, jos niillä oli lääketieteellisesti merkitystä. Toimeksiantaja-tutkija toimitti turvallisuusraportin arviointilautakunnalle viimeistään 15 kalenteripäivän kuluttua epäillystä haittavaikutuksesta. Kaikista odottamattomista kuolemaan johtaneista tai hengenvaarallisista epäillyistä haittavaikutuksista ilmoitettiin arviointilautakunnalle viimeistään 7 päivän kuluessa siitä, kun sponsori-tutkija on saanut tiedon. Satunnaisesta tai tahallisesta tutkimuslääkkeen tai samanaikaisen lääkityksen yliannostuksesta tai raskauden toteamisesta ilmoitettiin Medical Monitorille 24 tunnin sisällä. Kaikki haittavaikutukset, jotka johtivat potilaan vetäytymiseen tutkimuksesta, ilmoitettiin Medical Monitorille 30 päivän kuluessa. Hätätilanteessa tutkija voi suorittaa kohteen hoitokoodin murtotoimenpiteen. Tämä tehtiin vain, jos tietoisuudella hoidosta oli suora vaikutus kohteen välittömään lääketieteelliseen hoitoon. Medical Monitoriin otettiin yhteyttä ennen hätäpudotusta tai 24 tunnin sisällä. Asian paljastamiseen johtaneet olosuhteet ilmoitettiin viipymättä sponsorille ja arviointilautakunnalle. Potilaalla oli oikeus vetäytyä tutkimuksesta milloin tahansa, mistä tahansa syystä ja ilman seurauksia. Tutkijalla oli oikeus vetää pois potilas tutkimuksesta, jos hänellä oli väliaikainen sairaus, raskauden alkaminen, haittatapahtuma (AE), hoidon epäonnistuminen tai protokollarikkomus. Jos koehenkilö vetäytyi AE:n vuoksi, peruutuksen syy kirjattiin haittatapahtumaksi. Koehenkilöt, jotka eivät tulleet seurantakäynneille ja joihin ei voitu ottaa yhteyttä kolmen puhelun ja oikeaksi todistetun kirjeen jälkeen, luokiteltiin "seurantaan kadonneiksi".

Kerätyt tiedot:

Sarveiskalvon topografia saatiin jokaisella käynnillä käyttämällä Oculus Pentecam -laitetta. Tämä laite toimitti tiedot maksimaalisesta keskuskeratometriasta (Kmax), keskimääräisestä keskuskeratometriasta (Kmean), sarveiskalvon astigmatismista ja sarveiskalvon takaosan enimmäiskorkeudesta.

Maksimaalinen keskuskeratometria mittaa sarveiskalvon maksimaalista jyrkkyyttä ja sitä käytetään hyvin yleisesti keratoconuksen diagnosoinnissa sekä hoidon vaikutusten seurannassa ja arvioinnissa. Normaali Kmax on <49,00 dioptria.

Keskimääräinen keskuskeratometria on sarveiskalvon keskimääräisen jyrkkyyden ja anteriorisen kaarevuuden mitta. Se on yksi sarveiskalvon topografian mittareista, joka on sarveiskalvon anteriorisen kaarevuuden arviointi. Normaali Kmean on <47,20 dioptria.

Sarveiskalvon astigmatismi on sarveiskalvon epäsäännöllisyyden mitta, joka johtaa useisiin valon polttopisteisiin silmässä ja näön heikkenemiseen. Sarveiskalvon astigmatismi vaihtelee suuresti, ja sitä voi esiintyä terveillä potilailla vaihtelevassa määrin, mutta sen tiedetään esiintyvän myös keratoconuksessa ja pahenee sairauden edetessä. Keratoconus on sarveiskalvon progressiivinen ja huonompi pullistuma. Siksi sarveiskalvon paksuus on hyödyllinen diagnoosissa ja sairauden tai hoidon seurannassa. Tämä mitattiin Oculus Pentecamilla jokaisella käynnillä. Sarveiskalvon keskipaksuus on 472-651 mikrometriä ja minimipaksuus on normaalisti > 400 mikrometriä.

Silmänsisäinen paine (IOP) normaalin alueen ylä- tai alapuolella voi aiheuttaa kipua tai vaurioita, ja paikalliset lääkkeet voivat vaikuttaa siihen. IOP on 8-21 elohopeamillimetriä.

Keratoconuksen varhainen merkki on posterior oheneminen tai "korkeus". Tämä toimenpide on hyödyllinen myös taudin etenemisen tai hoidon seurannassa. Normaaliarvot ovat <17 mikrometriä.

Ocular Response Analyzer (ORA) tai Oculus Corvis käytettiin jokaisella käynnillä. Nämä ovat kosketuksettomat tonometrit, jotka käyttävät ilmahuivaa sarveiskalvon dynaamisen reaktion ja pinnan muodonmuutoksen tutkimiseen. Nämä instrumentit tarjoavat in vivo -arvioinnin sarveiskalvon biomekaniikasta (eli sarveiskalvon muodonmuutoksen vastustuskyvystä), jota voidaan käyttää sarveiskalvon sairauksien, kuten keratoconuksen, etenemisen ja hoidon seuraamiseen. Mitattujen parametrien normaaliarvot vaihtelevat kirjallisuudessa ilman konsensusta tällä hetkellä. Näiden koneiden analysoituihin muuttujiin kuuluvat sarveiskalvon vastustekijä (CRF) ja sarveiskalvon hystereesi ORA:sta ja jäykkyysparametrin korkein koveruus (SP-HC), jännitysvenymäindeksi (SSI) ja huippuetäisyys Oculus Corvisista.

Keskimääräinen paras korjattu etäisyys näkötarkkuus (BCVA) on näkö, jonka potilaat saavuttavat taittovirheen asianmukaisella korjauksella, eli käyttämällä laseja. Korjaamaton etäisyysnäöntarkkuus (UCVA) on ilman korjausta. Näöntarkkuuden mittaamiseen jokaisella käynnillä käytettiin standardia Snellenin näöntarkkuuskaaviota.

Endoteelisolut sijaitsevat sarveiskalvon takapinnalla ja ovat vastuussa sarveiskalvon strooman kuivumisesta ja varmistavat sen kirkkauden. Näiden solujen vaurioituminen ja solutiheyden väheneminen voivat johtua paikallisten lääkkeiden sytotoksisuudesta. Endoteelisolumäärä (EEC) arvioitiin seulontakäynnillä, päivänä 0, viikolla 6 ja viikolla 26 (poistuminen) mikroskoopilla. ETY vaihtelee > 1 500 - 3 500 solua neliömillimetriä kohti.

Potilaat, joilla oli epämukavuutta ja punoitusta tiputuksen yhteydessä, arvioitiin jokaisella tutkimuskäynnillä. Tutkija kirjasi potilaan vastaukset koskien havaittua epämukavuutta ja punoitusta sen jälkeen, kun ne oli tiputettu pois klinikalta. Tapausraporttilomakkeessa todettiin: "Kokeiko potilas epämukavuutta välittömästi määrättyjen tutkimustippojen käytön jälkeen?". Mahdolliset vastaukset olivat "Ei" tai "Kyllä". "Kyllä"-vastaus arvioitiin 5 pisteen asteikolla 1:stä (lievä epämukavuus) 5:een (erittäin epämiellyttävä). Samoin punoitus mitattiin asteikolla 0 - 5: 0 (valkoinen sidekalvo) 5 (täysin punainen sidekalvo).

Myös rutiininomaiset silmätutkimuksen muuttujat (ulkoinen rakolamppututkimus ja laajentuneen silmänpohjan tutkimus) saatiin suoritettua.

Tietojen laadunvarmistus:

Tutkimuksen etenemistä seurattiin paikan päällä käynneillä sekä puhelimitse, sähköpostilla ja kirjallisella yhteydenpidolla tutkimuskohteiden henkilöstön ja sponsorin edustajien välillä. Työmaan henkilökunta punnittiin määrätyt hoitopullot jokaisella käynnillä valvoakseen noudattamista. Tutkija antoi kliinisille tarkkailijoille tai nimetyille henkilöille luvan tarkastaa kaikki täytetyt tapausraporttilomakkeet, tutkimushenkilöasiakirjat (esim. lähdeasiakirjat), allekirjoitetut tietoon perustuvat suostumuslomakkeet, tietueet tutkimuslääkkeiden vastaanottamisesta, säilytyksestä ja luovuttamisesta sekä tähän tutkimukseen liittyvät säädöstiedostot. Seuranta ja tutkimusten hallinta noudatti hyviä kliinisiä käytäntöjä. Tutkimukseen tarvittavat potilastiedot kirjattiin jokaisen vastaanottokäynnin yhteydessä täytetyille paperilomakkeille. Sivusto lähetti kopiot kaikista tapausraporttilomakkeista ja muista tutkimustietueista sponsorille PDF-tiedostoina. Sponsori tarkasteli PDF-tiedostot, joissa oli kuvia tapausraporttilomakkeista ja tulosteita mittauslaitteista, indeksoi ja arkistoitiin Dropbox-kansioon, johon pääsy on rajoitettu. Kaikki tiedot syötettiin Microsoft Excel -laskentataulukoihin maskoidulla kliinisen tutkimuksen monitorilla. Toinen naamioitunut henkilö tarkasteli tärkeimmät teho- ja turvallisuustiedot ja erot sovitettiin ennen maskin paljastamista. Naamioitu lääketieteellinen monitori tarkasteli ja vahvisti joitakin kyseenalaisia ​​Pentecam-kuvia, eikä tietokantaan sisällytetty virheellisiä tietoja. Kaikki alkuperäisasiakirjat ja lähdedokumentaatiot säilytettiin tutkimuspaikalla. Kaikki tutkimusasiakirjat ja lähdeasiakirjat asetettiin pyynnöstä toimeksiantajan tai sääntelyviranomaisten valtuutettujen edustajien tarkastettavaksi.

Tietoturvallisuusvalvontakomitea:

Komiteaan kuuluivat Balamurali Ambati, M.D. ja Arturo Chayet, M.D. Haittatapahtumien tyyppejä, joita seurattiin ja tarkasteltiin, olivat, mutta eivät rajoittuneet, endoftalmiitti, kohonnut silmänpaine, kystoidinen makulaturvotus ja verkkokalvon irtauma. Seurantakomitea laati tutkimuksen edistymisestä ja turvallisuusraporteista. Seurantakomitean havainnot toimitettiin tarkastuslautakunnalle jokaisen kokouksen jälkeen. Lisäksi seurantakomitea tarkasteli tiedot, jos jollakin osallistujalla oli vakava, odottamaton haittatapahtuma. Tutkija säilyttää kaikki olennaiset tutkimusasiakirjat, mukaan lukien ICF:t, lähdeasiakirjat, CRF:t ja lääkevastuuta koskevat tiedot, vähintään 5 vuoden ajan tutkimuksen päättymisestä tai keskeyttämisestä tai pidempään, jos asiaankuuluvat sääntelyviranomaiset vaativat pidemmän ajanjakson. Tietueet tuhotaan tavalla, joka takaa luottamuksellisuuden.

Näytteen koon määrittäminen:

Tämä oli ensimmäinen ihmisillä tehty tutkimus, jonka tarkoituksena oli arvioida turvallisuutta ja alustavaa tehoa. Otoskoon määrittämiseen ei käytetty muodollista hypoteesitestausta, muodollisia teholaskelmia tai otoskokolaskelmia. Jopa 36 potilaan otoskoko kohdistettiin sen perusteella, että määritettiin kohtuullinen määrä potilaita riittävän turvallisuuden ja alustavan tehon tiedon saamiseksi kliinisen kehityksen seuraavaan vaiheeseen siirtymistä varten.

Tilastollinen ja analyyttinen suunnitelma:

Tilastollinen analyysisuunnitelma (SAP) kehitettiin ennen tietokannan lukitsemista ensisijaisille ja toissijaisille tehokkuus- ja turvallisuusmuuttujille. Tässä suunnitelmassa yksilöitiin ensisijaiset päätepisteet, analyysit ja populaatiot sekä puuttuvien tietojen käsittely. SAP allekirjoitettiin ja hyväksyttiin ennen kuin tiedot paljastettiin analysointia varten. Tämä on todiste konseptitutkimuksesta paikallisten kuparisulfaattisilmätippojen elinkelpoisuuden määrittämiseksi keratoconuksen etenemisen hidastamisessa. Ilmoittautuneiden koehenkilöiden määrä on sopiva konseptitutkimukseen, eikä sillä välttämättä ole kykyä osoittaa tilastollisesti merkittäviä eroja ryhmien välillä. Raportoidut tilastot olivat kuvaavia (esim. keskiarvoja, varianssia) ja vertasivat tulosten perusmittauksia t-testeihin. Puuttuvat tiedot keratometriamittauksille, Kmax, laskettiin käyttämällä viimeistä z-pisteen siirrettyä analyysiä. Kiinnostuksen kohteena olevalle keratometriamitalle Kmax suoritettiin lisäanalyysi pituussuuntaisella lineaarisella sekavaikutusmallilla. 26 viikon kaltevuuden tai keskiarvojen eroa verrataan IVMED-16Wk- ja Placebo-ryhmän välillä. Perustason mittauksia pidetään seulonnalla ja päivän 0 käynneillä kerättyjen mittausten keskiarvona, jos molemmat ovat saatavilla. Tietopisteet, jotka vaikuttavat poikkeavilta, tutkitaan, eikä niitä suljeta pois luetteloista, ellei kliininen tutkija päätä, että arvo ei ole kliinisesti mahdollinen. Jos havaittiin kliinisesti mahdoton poikkeava poikkeama, suoritettiin kaksi analyysiä, yksi kliinisesti mahdottomien tietojen kanssa ja ilman niitä ja alaviitteet osoittavat analyyseja. Rakolamppulöydöksiä ja ei-oftalmisia haittatapahtumia, vaikka kerättiinkin, ei analysoitu ylälinja-analyysiä varten.