IVMED-80滴眼液对圆锥角膜患者的安全性和初步疗效

标准作业程序：

本研究旨在评估 IVMED-80（0.15 mg/mL 五水硫酸铜）在控制圆锥角膜患者通常发生的角膜变化进展方面的安全性和初步疗效。

这是一项随机、双盲、安慰剂对照的单中心临床试验，符合条件的患者被随机分配到三个治疗组之一：

• 第 1 组 (IVMED-6Wk) 接受局部硫酸铜滴眼液，每天 2 次 (BID)，持续 6 周，然后再接受 20 周不治疗（共 26 周）。
• 第 2 组 (IVMED-16Wk) 接受外用硫酸铜滴眼液 BID 16 周，然后再进行 10 周不治疗（共 26 周）。
• 第 3 组（安慰剂）接受 IVMED-80 载体滴眼液 BID 16 周，然后再进行 10 周不治疗（共 26 周）。

所有患者均在筛选访视、第 0 天（配药）和第 1、3、6、12、16、21 和 26 周时进行观察。 办公室眼科检查使用市售的医疗诊断设备和常规临床程序。 如果患者有两只眼睛符合资格标准，则根据最大角膜曲率测量法选择圆锥角膜最差的眼睛作为研究眼。

任何不良事件 (AE)、疑似不良事件和严重不良事件都记录在不良事件报告表和患者的原始文件中。 如果医学相关，则将实验室、生命体征或 ECG 异常记录为 AE。 发起人-研究者在出现任何疑似不良反应后的 15 个日历日内向审查委员会提交安全报告。 任何意想不到的致命或危及生命的疑似不良反应应在申办者-研究者知晓后的 7 天内报告给审查委员会。 研究药物或伴随药物的意外或故意过量服用或怀孕的发现在 24 小时内报告给医学监测员。 导致患者退出研究的任何 AE 在 30 天内报告给医疗监督员。 在紧急情况下，研究者可以完成受试者治疗密码破译程序。 只有当对治疗的认识对受试者的即时医疗管理有直接影响时，才会这样做。 在紧急揭露之前或 24 小时内联系了医疗监督员。 导致揭露受试者的情况被迅速传达给赞助商和审查委员会。 患者有权随时出于任何原因退出研究，而不会产生任何影响。 如果患者并发疾病、怀孕、不良事件 (AE)、治疗失败或违反方案，研究者有权将患者退出研究。 如果受试者因 AE 而退出，则退出的原因被记录为不良事件。 未能前来随访且在 3 个电话和一封挂号信后仍无法联系上的受试者被归类为“失访”。

收集的数据：

使用 Oculus Pentecam 在每次就诊时获得角膜地形图。 该设备提供最大中央角膜曲率 (Kmax)、平均中央角膜曲率 (Kmean)、角膜散光和后部最大角膜抬高的数据。

最大中央角膜曲率测量法是最大角膜陡度的量度，非常常用于圆锥角膜的诊断以及监测和评估治疗效果。 正常 Kmax 为 <49.00 屈光度。

平均中心角膜曲率测量是平均角膜陡度和前曲率的量度。 它是角膜地形图的测量之一，是对角膜前曲率的评价。 正常 Kmean 为 <47.20 屈光度。

角膜散光是角膜不规则导致眼睛内出现多个光焦点和视力受损的量度。 角膜散光的幅度范围很大，并且可能在不同程度上在健康患者中发现，但它也存在于圆锥角膜中并且随着疾病进展而恶化。 圆锥角膜是角膜进行性的下部膨出。 因此，角膜厚度可用于诊断和疾病或治疗监测。 这是在每次访问时使用 Oculus Pentecam 测量的。 中央角膜厚度范围为 472-651 微米，最小厚度通常 > 400 微米。

高于或低于正常范围的眼内压 (IOP) 可能会导致疼痛或损伤，并且可能会受到局部药物的影响。 眼压范围为 8-21 毫米汞柱。

圆锥角膜的早期迹象是后部变薄或“抬高”。 该措施也可用于监测疾病的进展或治疗。 正常值 <17 微米。

每次访问都使用眼反应分析仪 (ORA) 或 Oculus Corvis。 这些是非接触式眼压计，使用一股空气来研究角膜的动态反应和表面变形。 这些仪器提供角膜生物力学的体内评估（即抗角膜变形），可用于监测圆锥角膜等角膜疾病的进展和治疗。 测量参数的正常值在文献中各不相同，目前还没有达成共识。 来自这些机器的分析变量包括来自 ORA 的角膜阻力因子 (CRF) 和角膜滞后，以及来自 Oculus Corvis 的刚度参数最高凹度 (SP-HC)、应力-应变指数 (SSI) 和峰值距离。

平均最佳矫正距离视力 (BCVA) 是患者通过适当矫正屈光不正（即戴眼镜）获得的视力。 未矫正的远视力 (UCVA) 未经矫正。 使用标准的 Snellen 视力表测量每次就诊时的视力。

内皮细胞位于角膜的后表面，负责角膜基质脱水以确保其清晰度。 这些细胞的损伤和细胞密度的降低可能是由局部药物的细胞毒性引起的。 在筛选、第 0 天、第 6 周和第 26 周（退出）访问时使用镜面显微镜评估内皮细胞计数 (EEC)。 EEC 的范围从每平方毫米 >1,500 到 3,500 个细胞。

在每次研究访视时评估滴注后感到不适和发红的患者。 研究者记录了患者在远离诊所滴注后感觉到的不适和发红的反应。 病例报告表指出，“患者在使用分配的研究滴剂后是否立即感到不适？”。 可能的答案是“否”或“是”。 “是”的回答按从 1（轻微不适）到 5（非常不舒服）的 5 分制评分。 类似地，用 0 到 5 的等级测量发红：0（白色结膜）到 5（完全红色结膜）。

还进行了常规眼科检查变量（外部裂隙灯检查和散瞳眼底检查）。

数据质量保证：

通过现场访问以及使用电话、电子邮件和研究地点的人员与申办方代表之间的书面交流来监控研究的进展。 现场工作人员在每次访问时称重分配的处理瓶以监测合规性。 调查员允许临床监督员或指定人员检查所有完成的病例报告表、受试者记录（例如，源文件）、签署的知情同意书、研究药物接收、储存和分配的记录，以及与本研究相关的监管文件。 监测和研究管理遵循良好临床规范。 研究所需的患者数据记录在每次办公室访问期间填写的纸质病例报告表中。 该网站以 PDF 文件的形式将所有病例报告表和其他研究记录的副本发送给申办方。 包含病例报告表格图像和测量设备打印输出的 PDF 文件由申办者审阅、编入索引并存档在访问受限的 Dropbox 文件夹中。 所有数据都由一位蒙面临床研究监测员输入到 Microsoft Excel 电子表格中。 关键的疗效和安全性数据由第二个蒙面的人审查，并在揭开面纱之前核对差异。 一些有问题的 Pentecam 图像由蒙面医疗监视器审查和验证，无效数据未包含在数据库中。 所有原始文件和源文件都存储在研究地点。 所有研究文件和源文件均应申办方或监管机构授权代表的要求提供，以供查阅。

数据安全监督委员会：

委员会成员包括医学博士 Balamurali Ambati 和医学博士 Arturo Chayet。监测和审查的不良事件类型包括但不限于眼内炎、眼压升高、黄斑囊样水肿和视网膜脱离。 研究进展和安全报告由监督委员会创建。 监督委员会的调查结果在每次会议后提交给审查委员会。 此外，如果任何参与者经历了严重的、意外的不良事件，监测委员会将审查数据。 研究者将在研究完成或终止后保留所有必要的研究文件，包括 ICF、源文件、CRF 和药物责任记录至少 5 年，如果相关监管机构要求更长的时间，则保留更长时间。 记录将以确保机密性的方式销毁。

样本量的确定：

这是一项旨在评估安全性和初步疗效的首次人体研究。 没有使用正式的假设检验、正式的功效计算或样本量计算来确定样本量。 基于建立合理数量的患者以提供足够的安全性和初步疗效信息以进行下一阶段的临床开发，目标样本量高达 36 名患者。

统计分析计划：

统计分析计划 (SAP) 是在主要和次要疗效和安全性变量的数据库锁定之前制定的。 该计划确定了主要终点、分析和人群，以及缺失数据的处理。 在揭露数据进行分析之前，已签署并批准 SAP。 这是一项概念验证研究，旨在确定局部硫酸铜滴眼液在减缓圆锥角膜进展方面的可行性。 登记的受试者数量适合概念研究的证明，不一定能够证明各组之间存在统计学上的显着差异。 报告的统计数据是描述性的（例如，均值、方差）并将结果基线测量值与 t 检验进行比较。 使用最后的 z 分数结转分析估算角膜曲率测量的缺失数据 Kmax。 对于感兴趣的角膜曲率测量 Kmax，使用纵向线性混合效应模型进行了额外分析。 将比较 IVMED-16Wk 和安慰剂组在 26 周时的斜率或均值差异。 基线测量值将被视为在筛选和第 0 天访问时收集的测量值的平均值（如果两者都可用）。 似乎是异常值的数据点将被调查，并且不会被排除在列表之外，除非临床研究者断定该值在临床上是不可能的。 如果发现临床上不可能的异常值，则进行两项分析，一项有和没有临床上不可能的数据，并用脚注表明分析。 尽管收集了裂隙灯结果和非眼科不良事件，但未对顶线分析进行分析。