Безопасность и предварительная эффективность глазных капель IVMED-80 у пациентов с кератоконусом

Стандартные операционные процедуры:

Это исследование было разработано для оценки безопасности и предварительной эффективности IVMED-80 (0,15 мг/мл пентагидрата сульфата меди) в контроле прогрессирования изменений роговицы, которые обычно возникают у пациентов с кератоконусом.

Это было рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое и одноцентровое клиническое исследование, в котором подходящие пациенты были случайным образом распределены в одну из трех групп лечения:

• Группа 1 (IVMED-6Wk) получала глазные капли сульфата меди для местного применения 2 раза в день (2 раза в день) в течение 6 недель, а затем еще 20 недель без лечения (всего 26 недель).
• Группа 2 (IVMED-16Wk) получала наружные глазные капли с сульфатом меди два раза в день в течение 16 недель, а затем еще 10 недель без лечения (всего 26 недель).
• Группа 3 (плацебо) получала глазные капли в виде носителя IVMED-80 два раза в день в течение 16 недель, а затем еще 10 недель без лечения (всего 26 недель).

Все пациенты были осмотрены во время скринингового визита, в день 0 (выдача) и в недели 1, 3, 6, 12, 16, 21 и 26. При кабинетных офтальмологических обследованиях использовались имеющиеся в продаже медицинские диагностические устройства и стандартные клинические процедуры. Если у пациента имеются два глаза, отвечающие критериям приемлемости, в качестве исследуемого глаза выбирается глаз с наихудшим кератоконусом на основе максимальной кератометрии.

Любые нежелательные явления (НЯ), подозреваемые нежелательные явления и серьезные нежелательные явления регистрировались в форме отчета о нежелательных явлениях и в первичных документах пациента. Лабораторные отклонения, отклонения показателей жизнедеятельности или ЭКГ регистрировались как нежелательные явления, если они имели медицинское значение. Спонсор-исследователь представил обзорной комиссии отчет о безопасности не позднее, чем через 15 календарных дней после любого предполагаемого побочного действия. О любых неожиданных смертельных или угрожающих жизни нежелательных реакциях сообщалось наблюдательному совету не позднее, чем через 7 дней после того, как об этом стало известно спонсору-исследователю. О случайной или преднамеренной передозировке исследуемого препарата или сопутствующего лечения или обнаружении беременности сообщалось в медицинский монитор в течение 24 часов. О любых нежелательных явлениях, которые привели к выходу пациента из исследования, сообщалось в медицинский монитор в течение 30 дней. В экстренных случаях Исследователь мог завершить процедуру взлома кода лечения субъекта. Это делалось только в том случае, если осведомленность о лечении оказывала прямое влияние на непосредственное лечение субъекта. С медицинским монитором связались до экстренного разоблачения или в течение 24 часов. Обстоятельства, приведшие к разоблачению субъекта, были незамедлительно сообщены Спонсору и Наблюдательному совету. Пациент имел право выйти из исследования в любое время, по любой причине и без каких-либо последствий. Исследователь имел право исключить пациентку из исследования в случае интеркуррентного заболевания, наступления беременности, нежелательного явления (НЯ), неэффективности лечения или нарушения протокола. Если субъект выбыл из исследования из-за НЯ, причина отказа была записана как нежелательное явление. Субъекты, которые не явились на контрольные визиты и с которыми не удалось связаться после 3 телефонных звонков, за которыми последовало заверенное письмо, классифицировались как «потерянные для последующего наблюдения».

Собранные данные:

Топографию роговицы получали при каждом посещении с помощью Oculus Pentecam. Это устройство предоставило данные для максимальной центральной кератометрии (Kmax), средней центральной кератометрии (Kmean), роговичного астигматизма и задней максимальной высоты роговицы.

Максимальная центральная кератометрия является мерой максимальной крутизны роговицы и очень часто используется для диагностики кератоконуса, а также для мониторинга и оценки результатов лечения. В норме Kmax составляет <49,00 диоптрий.

Средняя центральная кератометрия является мерой средней крутизны роговицы и передней кривизны. Это один из показателей топографии роговицы, который представляет собой оценку передней кривизны роговицы. В норме Kmean составляет <47,20 диоптрий.

Роговичный астигматизм — это мера неровности роговицы, приводящая к множественным фокусам света внутри глаза и ухудшению зрения. Роговичный астигматизм сильно различается по величине и может быть обнаружен у здоровых пациентов в разной степени, но также известно, что он присутствует при кератоконусе и ухудшается по мере прогрессирования заболевания. Кератоконус – это прогрессирующее выпячивание роговицы книзу. Следовательно, толщина роговицы полезна для диагностики и мониторинга заболеваний или лечения. Это измерялось с помощью Oculus Pentecam при каждом посещении. Толщина центральной части роговицы колеблется от 472 до 651 мкм, а минимальная толщина обычно >400 мкм.

Внутриглазное давление (ВГД) выше или ниже нормального диапазона может привести к боли или повреждению, и на него могут повлиять местные лекарства. ВГД колеблется от 8 до 21 миллиметра ртутного столба.

Ранним признаком кератоконуса является истончение или «приподнятость» кзади. Эта мера также полезна для наблюдения за прогрессированием или лечением заболевания. Нормальные значения составляют <17 микрометров.

При каждом посещении использовался анализатор глазной реакции (ORA) или Oculus Corvis. Это бесконтактные тонометры, которые используют струю воздуха для исследования динамической реакции и поверхностной деформации роговицы. Эти инструменты обеспечивают оценку биомеханики роговицы in vivo (т. е. устойчивость роговицы к деформации), которую можно использовать для наблюдения за прогрессированием и лечением заболеваний роговицы, таких как кератоконус. Нормальные значения измеренных параметров варьируются в литературе, и в настоящее время нет единого мнения. Анализируемые переменные этих машин включают коэффициент сопротивления роговицы (CRF) и гистерезис роговицы из ORA, а также параметр жесткости наибольшей вогнутости (SP-HC), индекс напряжения-деформации (SSI) и пиковое расстояние от Oculus Corvis.

Средняя наилучшая скорректированная острота зрения вдаль (BCVA) — это зрение, которого пациенты достигают при правильной коррекции аномалии рефракции, т. е. в очках. Некорригированная острота зрения вдаль (UCVA) без коррекции. Для измерения остроты зрения при каждом посещении использовалась стандартная таблица остроты зрения Снеллена.

Эндотелиальные клетки располагаются на задней поверхности роговицы и ответственны за дегидратацию стромы роговицы, обеспечивая ее прозрачность. Повреждение этих клеток и снижение плотности клеток может быть вызвано цитотоксичностью местных препаратов. Количество эндотелиальных клеток (EEC) оценивали во время скрининга, на 0-й день, на 6-й неделе и на 26-й неделе (выход) с помощью зеркального микроскопа. EEC колеблется от > 1500 до 3500 клеток на квадратный миллиметр.

Пациентов с дискомфортом и покраснением при закапывании оценивали при каждом визите в рамках исследования. Исследователь записал ответы пациентов, касающиеся ощущаемого дискомфорта и покраснения после закапывания вне клиники. В форме отчета о клиническом случае указано: «Испытывал ли пациент дискомфорт сразу после использования назначенных капель для исследования?». Возможные ответы были «Нет» или «Да». Ответ «Да» оценивался по 5-балльной шкале от 1 (небольшой дискомфорт) до 5 (очень дискомфортно). Точно так же покраснение измеряли по шкале от 0 до 5: от 0 (белая конъюнктива) до 5 (полностью красная конъюнктива).

Также были получены переменные рутинного офтальмологического обследования (внешнее обследование с помощью щелевой лампы и исследование глазного дна при расширенном зрачке).

Обеспечение качества данных:

Ход исследования контролировался путем выездов на места, а также с помощью телефонных звонков, электронной почты и письменного общения между персоналом исследовательских центров и представителями спонсора. Персонал на объекте взвешивал назначенные лечебные флаконы при каждом посещении, чтобы следить за соблюдением режима. Исследователь разрешил клиническим наблюдателям или уполномоченным лицам проверять все заполненные формы истории болезни, записи субъектов (например, первичные документы), подписанные формы информированного согласия, записи о получении, хранении и выдаче исследуемого препарата, а также нормативные файлы, относящиеся к данному исследованию. Мониторинг и управление исследованием соответствовали Надлежащей клинической практике. Данные о пациентах, необходимые для исследования, были записаны в бумажные формы истории болезни, заполняемые во время каждого визита в офис. Сайт отправил копии всех форм отчетов о случаях и других записей исследования спонсору в виде файлов PDF. Файлы в формате PDF с изображениями форм отчетов о случаях заболевания и распечатками измерительного оборудования были просмотрены спонсором, проиндексированы и заархивированы в папке Dropbox с ограниченным доступом. Все данные были введены в электронные таблицы Microsoft Excel монитором клинических исследований в маске. Ключевые данные об эффективности и безопасности были проанализированы вторым человеком в маске, и различия были устранены до снятия маски. Некоторые сомнительные изображения Pentecam были просмотрены и проверены медицинским монитором в маске, и неверные данные не были включены в базу данных. Все оригинальные документы и первичная документация хранились на месте проведения исследования. Вся исследовательская документация и первичные документы были предоставлены по запросу для проверки уполномоченными представителями спонсора или регулирующих органов.

Комитет по мониторингу безопасности данных:

В состав Комитета входили Баламурали Амбати, доктор медицинских наук, и Артуро Чает, доктор медицинских наук. Типы нежелательных явлений, которые отслеживались и анализировались, включали, помимо прочего, эндофтальмит, повышение внутриглазного давления, кистозный макулярный отек и отслойку сетчатки. Комитет по мониторингу создал отчеты о ходе исследования и безопасности. Выводы комитета по мониторингу представлялись наблюдательному совету после каждого заседания. Кроме того, комитет по мониторингу просматривал данные, если у кого-либо из участников возникало серьезное неожиданное нежелательное явление. Исследователь должен хранить все необходимые документы исследования, включая МКФ, первичные документы, ИРК и учетные записи лекарственных средств в течение не менее 5 лет после завершения или прекращения исследования или дольше, если соответствующий регулирующий орган требует более длительного периода. Записи будут уничтожены способом, обеспечивающим конфиденциальность.

Определение размера выборки:

Это было первое исследование на людях, предназначенное для оценки безопасности и предварительной эффективности. Для определения размера выборки не использовались формальная проверка гипотез, формальные расчеты мощности или расчеты размера выборки. Размер выборки до 36 пациентов был выбран на основе установления разумного количества пациентов для получения адекватной информации о безопасности и предварительной эффективности для перехода к следующей фазе клинической разработки.

Статистический и аналитический план:

План статистического анализа (SAP) был разработан до блокировки базы данных для первичных и вторичных переменных эффективности и безопасности. В этом плане были определены основные конечные точки, анализ и популяции, а также обработка недостающих данных. SAP был подписан и утвержден до того, как данные были разоблачены для анализа. Это доказательство концептуального исследования для определения жизнеспособности глазных капель сульфата меди для замедления прогрессирования кератоконуса. Количество зарегистрированных субъектов подходит для проверки концепции исследования и не обязательно способно продемонстрировать статистически значимые различия между группами. Сообщаемые статистические данные были описательными (например, средние значения, дисперсия) и сравнивали базовые показатели результатов с t-тестами. Отсутствующие данные для показателей кератометрии, Kmax, были вменены с использованием анализа переноса последнего z-показателя. Для интересующего показателя кератометрии, Kmax, был проведен дополнительный анализ с использованием модели продольных линейных смешанных эффектов. Различия наклонов или средних значений через 26 недель будут сравниваться между группой IVMED-16Wk и группой плацебо. Исходные измерения будут считаться средними измерениями, полученными при скрининге и посещении в день 0, если оба доступны. Точки данных, которые кажутся выбросами, будут исследованы и не будут исключены из списков, если клинический исследователь не придет к выводу, что значение клинически невозможно. Если обнаруживался клинически невозможный выброс, выполнялись два анализа, один с клинически невозможными данными и без них со сносками для обозначения анализов. Данные, полученные с помощью щелевой лампы, и неофтальмологические нежелательные явления, хотя и были собраны, не были проанализированы для общего анализа.