Segurança e eficácia preliminar do colírio IVMED-80 em pacientes com ceratocone

Procedimentos operacionais padrão:

Este estudo foi desenhado para avaliar a segurança e a eficácia preliminar de IVMED-80 (0,15 mg/mL de sulfato de cobre penta-hidratado) no controle da progressão das alterações da córnea que normalmente ocorrem em pacientes com ceratocone.

Este foi um ensaio clínico randomizado, duplo-cego, controlado por placebo e em um único local com pacientes elegíveis designados aleatoriamente para um dos três grupos de tratamento:

• Grupo 1 (IVMED-6Wk) recebeu colírio tópico de sulfato de cobre 2x/dia (BID) por 6 semanas e seguido por 20 semanas adicionais sem tratamento (total de 26 semanas).
• Grupo 2 (IVMED-16Wk) recebeu colírio tópico de sulfato de cobre BID por 16 semanas e seguido por mais 10 semanas sem tratamento (total de 26 semanas).
• Grupo 3 (Placebo) recebeu colírio veículo IVMED-80 BID por 16 semanas e seguido por mais 10 semanas sem tratamento (total de 26 semanas).

Todos os pacientes foram vistos na visita de triagem, no dia 0 (dispensa) e nas semanas 1, 3, 6, 12, 16, 21 e 26. Os exames oftalmológicos em consultório usaram dispositivos de diagnóstico médico comercializados e procedimentos clínicos de rotina. Se um paciente apresenta dois olhos que atendem aos critérios de elegibilidade, o olho com o pior ceratocone com base na ceratometria máxima foi selecionado como o olho do estudo.

Quaisquer eventos adversos (EAs), suspeitas de eventos adversos e eventos adversos graves foram registrados no Formulário de Relato de Eventos Adversos e nos documentos de origem do paciente. Anormalidades laboratoriais, de sinais vitais ou de ECG foram registradas como EAs, se clinicamente relevantes. O investigador-patrocinador apresentou um relatório de segurança ao conselho de revisão no prazo máximo de 15 dias corridos após qualquer suspeita de reação adversa. Quaisquer reações adversas inesperadas, fatais ou potencialmente fatais, foram relatadas ao conselho de revisão em até 7 dias após o conhecimento do patrocinador-investigador. Superdosagem acidental ou intencional do medicamento do estudo ou medicação concomitante ou descoberta de gravidez foi relatada ao Monitor Médico dentro de 24 horas. Quaisquer EAs que levaram à retirada de um paciente do estudo foram relatados ao Monitor Médico em 30 dias. No caso de uma emergência, o Investigador pode concluir o procedimento de quebra do código de tratamento do sujeito. Isso só era feito se o conhecimento do tratamento tivesse um impacto direto no tratamento médico imediato do sujeito. O Monitor Médico foi contatado antes do desmascaramento de emergência ou dentro de 24 horas. As circunstâncias que levaram ao desmascaramento de um sujeito foram prontamente comunicadas ao Patrocinador e ao conselho de revisão. Um paciente tinha o direito de desistir do estudo a qualquer momento, por qualquer motivo e sem repercussão. O investigador tinha o direito de retirar um paciente do estudo em caso de doença intercorrente, início da gravidez, evento adverso (EA), falha no tratamento ou violação do protocolo. Se um sujeito desistiu devido a um(s) EA(s), o motivo da retirada foi registrado como um evento adverso. Os indivíduos que não compareceram às visitas de acompanhamento e não puderam ser contatados após 3 ligações telefônicas seguidas de uma carta certificada foram classificados como "perda de acompanhamento".

Dados coletados:

A topografia da córnea foi obtida em todas as visitas usando o Oculus Pentecam. Este dispositivo forneceu dados para Ceratometria Central Máxima (Kmax), Ceratometria Central Média (Kmean), Astigmatismo da Córnea e Elevação Máxima Posterior da Córnea.

A ceratometria central máxima é uma medida da inclinação máxima da córnea e é muito utilizada no diagnóstico de ceratocone, bem como no monitoramento e avaliação dos efeitos do tratamento. O Kmax normal é <49,00 dioptrias.

A ceratometria central média é uma medida da inclinação média da córnea e da curvatura anterior. É uma das medidas da topografia corneana que é a avaliação da curvatura anterior da córnea. Kmean normal é <47,20 dioptrias.

O astigmatismo da córnea é uma medida da irregularidade da córnea levando a múltiplos pontos focais de luz dentro do olho e visão prejudicada. O astigmatismo da córnea varia muito em magnitude e pode ser encontrado em pacientes saudáveis ​​em graus variados, mas também é conhecido por estar presente no ceratocone e piora com a progressão da doença. O ceratocone é o abaulamento progressivo e inferior da córnea. Portanto, a espessura da córnea é útil no diagnóstico e monitoramento de doenças ou tratamentos. Isso foi medido usando o Oculus Pentecam em todas as visitas. A espessura da córnea central varia de 472-651 micrômetros e a espessura mínima é normalmente > 400 micrômetros.

A pressão intraocular (PIO) acima ou abaixo dos limites normais pode causar dor ou danos e pode ser afetada por medicamentos tópicos. A PIO varia de 8 a 21 milímetros de mercúrio.

Um sinal precoce de ceratocone é o afinamento posterior ou "elevação". Essa medida também é útil no monitoramento da progressão ou tratamento da doença. Os valores normais são <17 micrômetros.

O Ocular Response Analyzer (ORA) ou Oculus Corvis foram usados ​​em cada visita. Estes são tonômetros sem contato que usam um sopro de ar para investigar a reação dinâmica e a deformação da superfície da córnea. Esses instrumentos fornecem uma avaliação in vivo da biomecânica da córnea (isto é, resistência à deformação da córnea) que pode ser usada para monitorar a progressão e o tratamento de doenças da córnea, como o ceratocone. Os valores normais para os parâmetros medidos variam na literatura sem consenso atualmente. As variáveis ​​analisadas dessas máquinas incluem o fator de resistência da córnea (CRF) e a histerese da córnea do ORA e o parâmetro de rigidez da concavidade mais alta (SP-HC), índice de tensão-deformação (SSI) e distância de pico do Oculus Corvis.

A acuidade visual média com a melhor distância corrigida (BCVA) é a visão que os pacientes obtêm com a correção adequada do erro de refração, ou seja, usando óculos. A acuidade visual à distância não corrigida (UCVA) é sem correção. Um gráfico padrão de acuidade visual de Snellen foi usado para medir a acuidade visual em todas as visitas.

As células endoteliais estão localizadas na superfície posterior da córnea e são responsáveis ​​pela desidratação do estroma corneano garantindo sua clareza. Danos a essas células e diminuição da densidade celular podem ser causados ​​pela citotoxicidade de medicamentos tópicos. A contagem de células endoteliais (EEC) foi avaliada nas visitas de Triagem, Dia 0, Semana 6 e Semana 26 (saída) com um microscópio especular. EEC varia de >1.500 a 3.500 células por milímetro quadrado.

Pacientes com desconforto e vermelhidão após a instilação foram avaliados em cada visita do estudo. o investigador registrou as respostas do paciente em relação à sensação de desconforto e vermelhidão após a instilação fora da clínica. O formulário de relato de caso afirmava: "O paciente sentiu desconforto imediatamente após usar os colírios designados para o estudo?". As respostas possíveis eram "Não" ou "Sim". Uma resposta "Sim" foi graduada em uma escala de 5 pontos variando de 1 (leve desconforto) a 5 (muito desconfortável). Da mesma forma, a vermelhidão foi medida com escalas de 0 a 5: 0 (conjuntiva branca) a 5 (conjuntiva completamente vermelha).

Variáveis ​​do exame oftalmológico de rotina (exame de lâmpada de fenda externa e exame de fundo de olho dilatado) também foram obtidas.

Garantia de qualidade de dados:

O progresso do estudo foi monitorado por meio de visitas in loco e com o uso de telefonemas, e-mails e comunicação por escrito entre o pessoal dos locais de estudo e os representantes do patrocinador. O pessoal do local pesou os frascos de tratamento designados em cada visita para monitorar a conformidade. O Investigador permitiu que os monitores clínicos ou designados inspecionassem todos os formulários de relato de caso preenchidos, registros de indivíduos (por exemplo, documentos de origem), formulários de consentimento informado assinados, registros de recebimento, armazenamento e dispensação de medicamentos do estudo e arquivos regulamentares relacionados a este estudo. O monitoramento e o gerenciamento do estudo seguiram as Boas Práticas Clínicas. Os dados do paciente necessários para o estudo foram registrados em formulários de relatório de caso em papel preenchidos durante cada visita ao consultório. O centro enviou cópias de todos os formulários de relato de caso e outros registros de estudo para o patrocinador na forma de arquivos PDF. Arquivos PDF, com imagens de formulários de relato de caso e impressos do equipamento de medição, foram revisados ​​pelo patrocinador, indexados e arquivados em uma pasta Dropbox com acesso limitado. Todos os dados foram inseridos em planilhas do Microsoft Excel por um monitor de pesquisa clínica mascarado. Os principais dados de eficácia e segurança foram revisados ​​por um segundo indivíduo mascarado e as diferenças reconciliadas antes do desmascaramento. Algumas imagens duvidosas do Pentecam foram revisadas e validadas pelo monitor médico mascarado e dados inválidos não foram incluídos no banco de dados. Todos os documentos originais e documentação de origem foram armazenados no local do estudo. Toda a documentação do estudo e documentos de origem foram disponibilizados mediante solicitação para inspeção por representantes autorizados do patrocinador ou autoridades reguladoras.

O Comitê de Monitoramento de Segurança de Dados:

O Comitê incluiu Balamurali Ambati, M.D. e Arturo Chayet, M.D. Os tipos de eventos adversos monitorados e revisados ​​incluíram, entre outros, endoftalmite, aumento da PIO, edema macular cistóide e descolamento de retina. O progresso do estudo e os relatórios de segurança foram criados pelo comitê de monitoramento. As conclusões do comitê de monitoramento foram submetidas ao conselho de revisão após cada reunião. Além disso, o comitê de monitoramento revisou os dados caso algum participante apresentasse um evento adverso grave e inesperado. O investigador manterá todos os documentos essenciais do estudo, incluindo ICFs, documentos de origem, CRFs e registros de responsabilidade do medicamento por pelo menos 5 anos após a conclusão ou descontinuação do estudo, ou mais se um período mais longo for exigido pelas autoridades regulatórias relevantes. Os registros serão destruídos de forma a garantir a confidencialidade.

Determinação do Tamanho da Amostra:

Este foi o primeiro estudo em humanos projetado para avaliar a segurança e a eficácia preliminar. Nenhum teste de hipótese formal, cálculos formais de poder ou cálculos de tamanho de amostra foram usados ​​para determinar o tamanho da amostra. Um tamanho de amostra de até 36 pacientes foi direcionado com base no estabelecimento de um número razoável de pacientes para fornecer segurança adequada e informações preliminares de eficácia para prosseguir para a próxima fase do desenvolvimento clínico.

Plano Estatístico e Analítico:

O Plano de Análise Estatística (SAP) foi desenvolvido antes do bloqueio do banco de dados para as variáveis ​​primárias e secundárias de eficácia e segurança. Este plano identificou os endpoints primários, análises e populações, e também o tratamento de dados ausentes. O SAP foi assinado e aprovado antes que os dados fossem desmascarados para análise. Este é um estudo de prova de conceito para determinar a viabilidade de colírios tópicos de sulfato de cobre para retardar a progressão do ceratocone. O número de indivíduos inscritos é apropriado para um estudo de prova de conceito e não necessariamente desenvolvido para demonstrar diferenças estatisticamente significativas entre os grupos. As estatísticas relatadas foram descritivas (por exemplo, médias, variância) e compararam as medidas de linha de base dos resultados com testes t. Os dados ausentes para medidas de ceratometria, Kmax, foram imputados usando uma última análise de z-score realizada. Para a medida de ceratometria de interesse, Kmax, foi realizada uma análise adicional com um modelo de efeitos mistos lineares longitudinais. A diferença nas inclinações ou médias em 26 semanas será comparada entre os grupos IVMED-16Wk e Placebo. As medições da linha de base serão consideradas a média das medições coletadas na triagem e nas visitas do dia 0, se ambas estiverem disponíveis. Os pontos de dados que parecem ser discrepantes serão investigados e não serão excluídos das listagens, a menos que o investigador clínico conclua que o valor não é clinicamente possível. Se um outlier clinicamente impossível fosse encontrado, duas análises eram realizadas, uma com e sem dados clinicamente impossíveis com notas de rodapé para indicar as análises. Os achados da lâmpada de fenda e eventos adversos não oftálmicos, embora coletados, não foram analisados ​​para a análise de primeira linha.