慢性 B 型肝炎患者のウイルス抑制患者の B 型肝炎表面抗原に対するセレコキシブと Nucleos(t)Ide 類似体の安全性と有効性

世界では、人口の約 33% (20 億人) が B 型肝炎ウイルス (HBV) に感染しており、約 5% (3 億 5000 万から 4 億人) が慢性的な HBV 感染でした。 B 型肝炎の有病率が高い地域では、原発性肝がんの最大 80% が HBV 感染に関連しています。 慢性 B 型肝炎ウイルス キャリアの約 25% (年間 100 万人以上) が、肝硬変や肝細胞癌に伴う肝不全など、HBV 感染に伴う末期肝疾患で最終的に死亡します。 HBV は肝臓で複製されるため、HBV キャリアの肝細胞がんのリスクが高まります。 調査によると、HBV キャリアの肝細胞癌 (HCC) のリスクは、非キャリアよりも 10 ～ 100 倍高いことが示されています。

臨床的には、主に 2 種類の抗ウイルス薬があります。α-インターフェロン (プレーンおよびペグ化 ([PEG-IFN]α-2a または α-2b) インターフェロン) と、ラミブジン (LAM) を含むヌクレオシド類似体 (NUC) です。アデホビル ジピボキシル (ADV)、エンテカビル (ETV)、テルビブジン (LDT)、テノホビル ジソプロキシル フマル酸塩 (TDF) およびテノホビル アラフェナミド フマル酸塩 (TAF)。 近年の抗ウイルス薬の開発と応用により、ウイルス複製を抑制し続けるという基本目標は達成されており、HBsAgの喪失は抗ウイルス療法の機能治癒と考えられています。 しかし、臨床研究のデータによると、現在の抗ウイルス薬の治癒率は非常に低く、自然な HBsAg の損失は通常 3% 未満です。 臨床患者の大部分は、長期の抗ウイルス治療を必要とし、治療を中止することが困難です。

ホーリーハイドによって革新された AI データ マイニング システムは、1,000 万規模のデータベースを所有し、数十の HBV 関連ターゲットを利用して、500 の市販薬の中からターゲットに最も近い 100 の薬を特定します。 同定された 100 種類の薬剤を使用して、Holy Haid (Ying-ying Li) と Beijing Tsinghua Changgung Hospital (Lai Wei) はマウスで細胞学的検証を行い、20uM 濃度の HD042 (Celecoxib) が HBV DNA、HBsAg、および HBeAg を次のように阻害できることを示しました。それぞれ70.87%、88.52%、87.55%で、有意な細胞毒性はありません。 これに基づいて、北京清華長宮病院 (ライ ウェイ) は、2019 年 1 月 1 日から 2020 年 10 月 31 日までに 21 の省と市の 107 の都市の 304 の病院に入院した 1,114,661 人の患者を遡及的に分析し、2 つの HBsAg 検査の結果が利用可能な 19,692 人の患者を特定しました。そして30日以上の間隔。 これらのうち、3,359 人の患者がこれまでに HD042 (セレコキシブ) を服用したことがありました。 さらなる分析により、これらの 3,359 人の患者が、B 型肝炎と診断され、2 つの HBsAg レベル > 0.05IU/ml であるが ≤ 1500IU/ml の腫瘍から除外された 383 人の患者を選別したことが示されました。 これらのうち、110 人の患者が 5 回以上のセレコキシブ投与 (約 30 日間の治療) を処方されました。 110 人の患者のうち、セレコキシブを 12 週間服用している 27 人の患者を選別し、12 週間後に HBsAg の発現が 59.2% 減少しました。

シクロオキシゲナーゼ 2 (COX-2) の特異的阻害剤であるセレコキシブは、抗炎症薬および鎮痛薬として臨床現場で広く使用されています。 研究によると、セレコキシブは炎症反応を阻害することで NASH を改善することが示されています。 さらに、いくつかの研究では、COX-2 が B 型肝炎関連の肝細胞癌で高度に発現し、癌組織の微小血管新生をもたらすことも示されています。 細胞学的検査により、Celecoxib は COX-2 特異的阻害剤として、誘導アポトーシスおよび細胞周期阻害によって肝臓癌細胞の増殖を阻害し、HBsAg 陽性の肝臓癌細胞に対してさらに強力な効果があることがわかりました。 しかし、B 型慢性肝炎患者の B 型肝炎表面抗原に対するセレコキシブの阻害効果については、依然として議論の余地がありました。 したがって、この研究は、B型慢性肝炎のヌクレオシド治療患者におけるB型肝炎表面抗原の喪失と減少におけるセレコキシブの安全性と有効性を調査するように設計されています.