Celecoxib Plus Nucleos(t)Ide-analogien turvallisuus ja tehokkuus kroonista B-hepatiittia sairastavien potilaiden hepatiitti B -pintaantigeenissä

Maapallolla noin 33 % (2 miljardia) väestöstä on koskaan ollut hepatiitti B -viruksen (HBV) tartunnan saaneita, ja noin 5 % (350-400 miljoonaa) oli kroonista HBV-infektiota. Alueilla, joilla hepatiitti B:n esiintyvyys on korkea, jopa 80 % primaarisista maksasyövistä liittyy HBV-infektioon. Noin 25 % kroonisesta hepatiitti B -viruksen kantajista (yli miljoona ihmistä vuodessa) kuolee lopulta HBV-infektioon liittyvään loppuvaiheen maksasairauteen, kuten maksakirroosiin ja hepatosellulaariseen karsinoomaan liittyvään maksan vajaatoimintaan. HBV replikoituu maksassa, mikä lisää hepatosellulaarisen karsinooman riskiä HBV:n kantajilla. Tutkimukset ovat osoittaneet, että hepatosellulaarisen karsinooman (HCC) riski HBV:n kantajilla oli 10-100 kertaa suurempi kuin ei-kantajilla.

Kliinisesti on olemassa pääasiassa kahdenlaisia ​​viruslääkkeitä: α-interferonit (tavalliset ja pegyloidut ([PEG-IFN]α-2a tai α-2b) interferonit) ja nukleos(t)idianalogit (NUC), mukaan lukien lamivudiini (LAM), adefoviiridipivoksiili (ADV), entekaviiri (ETV), telbivudiini (LDT), tenofoviiridisoproksiilifumaraatti (TDF) ja tenofoviirialafenamidifumaraatti (TAF). Viime vuosien viruslääkkeiden kehittämisen ja käytön myötä perustavoite viruksen replikaation eston ylläpitämiseksi on saavutettu, ja HBsAg:n häviämistä pidetään antiviraalisen hoidon funktiona. Kliinisistä tutkimuksista saadut tiedot osoittivat kuitenkin, että nykyisten viruslääkkeiden paranemisaste on erittäin alhainen ja luonnollinen HBsAg-häviö on yleensä alle 3 %. Suurin osa kliinisistä potilaista tarvitsee pitkäaikaista viruslääkitystä, ja heillä on vaikeuksia hoidon lopettamisessa.

Holy Haidin kehittämä tekoälyn tiedonlouhintajärjestelmä omistaa kymmenen miljoonan mittakaavan tietokannan ja käyttää kymmeniä HBV:hen liittyviä kohteita tunnistaakseen 100 lääkettä, jotka ovat lähimpänä kohteita 500 kaupallisesti saatavilla olevan lääkkeen joukosta. Holy Haid (Ying-ying Li) ja Beijing Tsinghua Changgung Hospital (Lai Wei) suorittivat sytologisen tarkastuksen hiirillä tunnistetuilla 100 lääkkeellä, mikä osoitti, että HD042 (selekoksibi) pitoisuutena 20 uM voi estää HBV DNA:ta, HBsAg:ta ja HBeAg:tä 70,87 %, 88,52 % ja 87,55 %, ilman merkittävää sytotoksisuutta. Tämän perusteella Beijing Tsinghua Changgung Hospital (Lai Wei) analysoi takautuvasti 1 114 661 potilasta, jotka oli otettu 304 sairaalaan 21 maakunnan ja kunnan 107 kaupungissa 1.1.2019–31.10.2020 ja tunnisti 19692 kahden saatavilla olevan HB-potilaan HB-testin tuloksista. ja yli 30 päivän välein. Näistä 3 359 potilasta oli koskaan käyttänyt HD042:ta (selekoksibi). Lisäanalyysi osoitti, että nämä 3 359 potilasta, ja seulottiin 383 potilasta, joilla oli diagnosoitu hepatiitti B ja jotka suljettiin pois kasvaimesta ja joilla oli kaksi HBsAg-tasoa > 0,05 IU/ml mutta ≤ 1500 IU/ml. Näistä 110 potilaalle määrättiin yli 5 selekoksibiannosta (noin 30 päivän hoito). 110 potilaasta seuloimme 27 selekoksibia saavaa potilasta 12 viikon ajan, joiden HBsAg:n ilmentyminen väheni 59,2 % 12 viikon jälkeen, mukaan lukien HBsAg:n puhdistumanopeus (eli HBsAg laski arvoon < 0,05 IU/ml) jopa 18,5 %:iin.

Selekoksibia, syklo-oksigenaasi 2:n (COX-2) spesifistä inhibiittoria, on käytetty laajalti kliinisessä käytännössä anti-inflammatorisena ja analgeettisena lääkkeenä. Tutkimukset ovat osoittaneet, että selekoksibi parantaa NASH:ta estämällä tulehdusvasteita. Lisäksi jotkut tutkimukset ovat myös osoittaneet, että COX-2 ilmentyy voimakkaasti hepatiitti B:hen liittyvässä hepatosellulaarisessa karsinoomassa, mikä johtaa syöpäkudosten mikroangiogeneesiin. Sytologisessa kokeessa selvisi, että selekoksibi COX-2-spesifisenä estäjänä voi estää maksasyövän solujen kasvua indusoidulla apoptoosilla ja solusyklin estämisellä, ja sillä on vielä voimakkaampi vaikutus HBsAg-positiivisiin maksasyövän soluihin. Selekoksibin estävä vaikutus hepatiitti B:n pinta-antigeeniin potilailla, joilla on krooninen hepatiitti B, pysyi kuitenkin kiistanalaisena. Siksi tämä tutkimus on suunniteltu tutkimaan selekoksibin turvallisuutta ja tehoa hepatiitti B:n pinta-antigeenin häviämisessä ja nukleosidihoitoa saaneiden kroonista hepatiitti B:tä sairastavien potilaiden vähentämisessä.