바이러스가 억제된 만성 B형 간염 환자의 B형 간염 표면 항원에 대한 Celecoxib Plus Nucleos(t)Ide 유사체의 안전성 및 효능

전 세계 인구의 약 33%(20억)가 B형 간염 바이러스(HBV)에 감염된 적이 있으며 약 5%(3억 5000만~4억)가 만성 HBV 감염자였습니다. B형 간염 유병률이 높은 지역에서는 원발성 간암의 최대 80%가 HBV 감염과 관련이 있습니다. 만성 B형 간염 바이러스 보균자의 약 25%(연간 100만 명 이상)는 결국 간경화 및 간세포 암종과 관련된 간부전과 같은 HBV 감염과 관련된 말기 간 질환으로 사망합니다. HBV는 간에서 복제되며, 이는 HBV 보균자에서 간세포 암종의 위험을 증가시킵니다. 연구에 따르면 HBV 보균자에서 간세포 암종(HCC)의 위험이 비보유자보다 10-100배 더 높은 것으로 나타났습니다.

임상적으로 항바이러스 약물에는 주로 두 가지 유형이 있습니다. 아데포비르 디피복실(ADV), 엔테카비르(ETV), 텔비부딘(LDT), 테노포비르 디소프록실 푸마레이트(TDF) 및 테노포비르 알라페나미드 푸마레이트(TAF). 최근 항바이러스 약물의 개발 및 적용으로 바이러스 복제에 대한 억제 유지라는 기본 목표가 달성되었으며 HBsAg 손실은 항바이러스 요법의 기능적 치유로 간주됩니다. 그러나 임상 연구 데이터에 따르면 현재 항바이러스 약물의 치료율은 매우 낮으며 자연적인 HBsAg 손실은 일반적으로 3% 미만입니다. 대다수의 임상 환자는 장기간의 항바이러스제 치료가 필요하며 치료 중단에 어려움을 겪고 있습니다.

Holy Haid가 혁신한 AI 데이터 마이닝 시스템은 천만 규모의 데이터베이스를 보유하고 있으며 수십 개의 HBV 관련 표적을 활용하여 시판되는 500가지 약물 중 표적에 가장 근접한 100가지 약물을 식별합니다. Holy Haid(Ying-ying Li)와 Beijing Tsinghua Changgung Hospital(Lai Wei)은 확인된 100가지 약물로 마우스에서 세포학적 검증을 수행했으며, 그 결과 20uM 농도의 HD042(Celecoxib)가 HBV DNA, HBsAg 및 HBeAg를 다음과 같이 억제할 수 있음을 나타냈습니다. 유의한 세포독성 없이 각각 70.87%, 88.52% 및 87.55%. 이를 바탕으로 베이징 칭화창궁병원(라이웨이)은 2019년 1월 1일부터 2020년 10월 31일까지 21개 성·시 107개 시 304개 병원에 입원한 환자 111만4661명을 후향적으로 분석해 1만9692명을 2회 HBsAg 검사 결과 확인했다. 그리고 30일 이상의 간격. 이 중 3,359명의 환자가 HD042(Celecoxib)를 복용한 적이 있습니다. 추가 분석에 따르면 이 3,359명의 환자와 B형 간염 진단을 받고 종양에서 제외된 383명의 환자에서 0.05IU/ml 초과, 1500IU/ml 미만의 HBsAg 수치가 2개 있는 것으로 나타났습니다. 이 중 110명의 환자가 세레콕시브를 5회 이상(약 30일 치료) 처방받았다. 110명의 환자 중 12주 동안 세레콕시브를 투여받은 27명의 환자를 스크리닝했으며 12주 후 HBsAg 발현이 59.2% 감소했으며 HBsAg 청소율(즉, HBsAg가 < 0.05IU/mL로 감소)이 최대 18.5%까지 감소했습니다.

Cyclooxygenase 2(COX-2)의 특정 억제제인 ​​Celecoxib는 항염증 및 진통제로 임상에서 널리 사용되었습니다. 연구에 따르면 셀레콕시브는 염증 반응을 억제하여 NASH를 개선합니다. 또한 일부 연구에서는 COX-2가 B형 간염 관련 간세포 암종에서 높게 발현되어 암성 조직 미세혈관신생을 유발한다는 사실도 보여주었습니다. 세포학적 검사에서 COX-2 특이적 억제제인 ​​셀레콕시브가 유도된 세포사멸 및 세포 주기 억제에 의해 간암 세포의 성장을 억제할 수 있으며 HBsAg 양성 간암 세포에 더 강력한 영향을 미치는 것으로 나타났습니다. 그러나 만성 B형 간염 환자의 B형 간염 표면 항원에 대한 세레콕시브의 억제 효과에 대해서는 논란이 있었다. 따라서 본 연구는 뉴클레오사이드 치료를 받는 만성 B형 간염 환자에서 B형 간염 표면항원 소실 및 감소에 대한 세레콕시브의 안전성과 효능을 알아보고자 한다.