Безопасность и эффективность аналогов целекоксиба плюс нуклеос(т)иде в отношении поверхностного антигена гепатита В у субъектов с подавленным вирусом и хроническим гепатитом В

На земном шаре около 33% (2 млрд) населения когда-либо были инфицированы вирусом гепатита В (ВГВ), а около 5% (350-400 млн) имели хроническую инфекцию ВГВ. В районах с высокой распространенностью гепатита В до 80% случаев первичного рака печени связаны с инфекцией ВГВ. Около 25% хронических носителей вируса гепатита В (более 1 млн человек в год) в конечном итоге умирают от терминальной стадии заболевания печени, связанного с инфекцией ВГВ, такой как печеночная недостаточность, связанная с циррозом и гепатоцеллюлярной карциномой. HBV реплицируется в печени, что увеличивает риск гепатоцеллюлярной карциномы у носителей HBV. Исследования показали, что риск гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) у носителей ВГВ был в 10-100 раз выше, чем у неносителей.

Клинически существует в основном два типа противовирусных препаратов: α-интерфероны (простые и пегилированные ([PEG-IFN] α-2a или α-2b) интерфероны) и аналоги нуклеоз(т)идов (NUC), включая ламивудин (LAM), адефовира дипивоксил (ADV), энтекавир (ETV), телбивудин (LDT), тенофовира дизопроксила фумарат (TDF) и тенофовира алафенамида фумарат (TAF). С разработкой и применением противовирусных препаратов в последние годы была достигнута основная цель поддержания подавления репликации вируса, и потеря HBsAg рассматривается как функциональное лечение противовирусной терапии. Однако данные клинических исследований показали очень низкую эффективность лечения современными противовирусными препаратами, а естественная потеря HBsAg обычно составляет менее 3%. Подавляющее большинство клинических больных нуждаются в длительном противовирусном лечении и испытывают трудности с прекращением лечения.

Система интеллектуального анализа данных, разработанная Holy Haid, владеет базой данных размером в десять миллионов и использует десятки целей, связанных с ВГВ, для выявления 100 лекарств, которые наиболее близки к мишеням среди 500 коммерчески доступных лекарств. С идентифицированными 100 препаратами Holy Haid (Ying-ying Li) и Пекинская больница Tsinghua Changgung (Lai Wei) провели цитологическую проверку на мышах, которая показала, что HD042 (Celecoxib) в концентрации 20 микромоль может ингибировать ДНК HBV, HBsAg и HBeAg путем 70,87%, 88,52% и 87,55% соответственно, без значительной цитотоксичности. На основании этого Пекинская больница Цинхуа Чангун (Лай Вэй) ретроспективно проанализировала 1 114 661 пациента, поступившего в 304 больницы в 107 городах 21 провинции и муниципалитета с 1 января 2019 г. по 31 октября 2020 г., и выявила 19 692 пациента с результатами двух доступных тестов на HBsAg. и интервал более 30 дней. Среди них 3359 пациентов когда-либо принимали HD042 (целекоксиб). Дальнейший анализ показал, что эти 3359 пациентов, а также 383 пациента, у которых был диагностирован гепатит В и исключены из опухоли, были исключены из исследования с двумя уровнями HBsAg > 0,05 МЕ/мл, но ≤1500 МЕ/мл. Из них 110 пациентам было назначено более 5 доз целекоксиба (около 30 дней лечения). Среди 110 пациентов мы отобрали 27 пациентов, принимавших целекоксиб в течение 12 недель, у которых экспрессия HBsAg снизилась на 59,2% через 12 недель, включая скорость клиренса HBsAg (т.е. снижение HBsAg до <0,05 МЕ/мл) до 18,5%.

Целекоксиб, специфический ингибитор циклооксигеназы 2 (ЦОГ-2), широко используется в клинической практике в качестве противовоспалительного и обезболивающего препарата. Исследования показали, что целекоксиб улучшает НАСГ, подавляя воспалительные реакции. Кроме того, некоторые исследования также показали, что ЦОГ-2 в высокой степени экспрессируется при гепатоцеллюлярной карциноме, связанной с гепатитом В, что приводит к микроангиогенезу раковой ткани. Цитологическое исследование показало, что целекоксиб, являясь специфическим ингибитором ЦОГ-2, может ингибировать рост клеток рака печени путем индуцированного апоптоза и ингибирования клеточного цикла и оказывать еще более сильное воздействие на HBsAg-положительные клетки рака печени. Однако ингибирующее действие целекоксиба на поверхностный антиген гепатита В у пациентов с хроническим гепатитом В остается спорным. Таким образом, это исследование предназначено для изучения безопасности и эффективности целекоксиба в отношении потери поверхностного антигена гепатита В и снижения его у пациентов с хроническим гепатитом В, получавших лечение нуклеозидами.