Veiligheid en werkzaamheid van Celecoxib Plus Nucleos(t)Ide-analogen op het hepatitis B-oppervlakte-antigeen van viraal onderdrukte proefpersonen met chronische hepatitis B

Wereldwijd is ongeveer 33% (2 miljard) van de bevolking ooit geïnfecteerd met het hepatitis B-virus (HBV), en ongeveer 5% (350-400 miljoen) was chronisch met HBV besmet. In gebieden met een hoge prevalentie van hepatitis B wordt tot 80% van de primaire leverkankers in verband gebracht met een HBV-infectie. Ongeveer 25% van de dragers van het chronische hepatitis B-virus (meer dan 1 miljoen mensen per jaar) sterft uiteindelijk aan eindstadium leverziekte geassocieerd met HBV-infectie, zoals leverfalen geassocieerd met cirrose en hepatocellulair carcinoom. HBV repliceert in de lever, wat het risico op hepatocellulair carcinoom bij HBV-dragers verhoogt. Studies hebben aangetoond dat het risico op hepatocellulair carcinoom (HCC) bij HBV-dragers 10-100 maal hoger was dan dat bij niet-dragers.

Klinisch zijn er hoofdzakelijk twee soorten antivirale middelen: α-interferonen (gewone en gepegyleerde ([PEG-IFN]α-2a of α-2b) interferonen) en nucleos(t)ide-analogen (NUC) waaronder lamivudine (LAM), adefovirdipivoxil (ADV), entecavir (ETV), telbivudine (LDT), tenofovirdisoproxilfumaraat (TDF) en tenofoviralafenamidefumaraat (TAF). Met de ontwikkeling en toepassing van antivirale geneesmiddelen in de afgelopen jaren is het basisdoel van handhaving van de onderdrukking van virusreplicatie bereikt en wordt HBsAg-verlies beschouwd als functiegenezing van antivirale therapie. Gegevens uit klinische onderzoeken toonden echter een zeer laag genezingspercentage van de huidige antivirale middelen aan en een natuurlijk HBsAg-verlies is gewoonlijk minder dan 3%. De overgrote meerderheid van de klinische patiënten heeft een langdurige antivirale behandeling nodig en heeft moeite om met de behandeling te stoppen.

Het door de Holy Haid geïnnoveerde AI-dataminingsysteem bezit een database met een omvang van tien miljoen en gebruikt tientallen HBV-geassocieerde doelen om 100 medicijnen te identificeren die het dichtst bij de doelen liggen van de 500 commercieel verkrijgbare medicijnen. Met de geïdentificeerde 100 medicijnen voerden Holy Haid (Ying-ying Li) en Beijing Tsinghua Changgung Hospital (Lai Wei) een cytologische verificatie uit bij muizen, waaruit bleek dat de HD042 (Celecoxib) bij een concentratie van 20 uM HBV DNA, HBsAg en HBeAg kan remmen door 70,87%, 88,52% en 87,55% respectievelijk, zonder significante cytotoxiciteit. Op basis hiervan analyseerde het Beijing Tsinghua Changgung Hospital (Lai Wei) retrospectief 1.114.661 patiënten die waren opgenomen in 304 ziekenhuizen in 107 steden van 21 provincies en gemeenten van 1 januari 2019 tot 31 oktober 2020 en identificeerde 19.692 patiënten met de resultaten van twee beschikbare HBsAg-testen en een interval van meer dan 30 dagen. Hiervan hadden 3.359 patiënten ooit HD042 (Celecoxib) gebruikt. Nadere analyse toonde aan dat deze 3.359 patiënten werden gescreend en 383 patiënten werden gescreend bij wie hepatitis B was vastgesteld en waren uitgesloten van tumor met twee HBsAg-waarden > 0,05 IE/ml maar ≤ 1500 IE/ml. Hiervan kregen 110 patiënten meer dan 5 doses celecoxib voorgeschreven (ongeveer 30 dagen behandeling). Van de 110 patiënten screenden we 27 patiënten op Celecoxib gedurende 12 weken bij wie de HBsAg-expressie met 59,2% daalde na 12 weken, inclusief de HBsAg-klaringssnelheid (d.w.z. HBsAg daalde tot <0,05 IE/ml) tot 18,5%.

Celecoxib, een specifieke remmer van Cyclooxygenase 2 (COX-2), wordt in de klinische praktijk veel gebruikt als een ontstekingsremmend en pijnstillend geneesmiddel. Studies hebben aangetoond dat Celecoxib NASH verbetert door ontstekingsreacties te remmen. Bovendien hebben sommige onderzoeken ook aangetoond dat COX-2 in hoge mate tot expressie wordt gebracht in hepatitis B-gerelateerd hepatocellulair carcinoom, resulterend in microangiogenese van kankerweefsel. Cytologische test wees uit dat Celecoxib, als een COX-2-specifieke remmer, de groei van leverkankercellen kan remmen door geïnduceerde apoptose en remming van de celcyclus, en een nog sterker effect heeft op HBsAg-positieve leverkankercellen. Het remmende effect van Celecoxib op het hepatitis B-oppervlakteantigeen bij patiënten met chronische hepatitis B bleef echter controversieel. Daarom is deze studie opgezet om de veiligheid en werkzaamheid van Celecoxib te onderzoeken bij het verlies en de vermindering van het hepatitis B-oppervlakteantigeen bij met nucleoside behandelde patiënten met chronische hepatitis B.