Segurança e Eficácia dos Análogos Celecoxib Plus Nucleos(t)Ide no Antígeno de Superfície da Hepatite B de Indivíduos com Supressão Viral com Hepatite B Crônica

No mundo, cerca de 33% (2 bilhões) da população já foi infectada pelo vírus da hepatite B (HBV), e cerca de 5% (350-400 milhões) eram infecção crônica pelo HBV. Em áreas com alta prevalência de hepatite B, até 80% dos cânceres hepáticos primários estão associados à infecção por HBV. Cerca de 25% dos portadores crônicos do vírus da hepatite B (mais de 1 milhão de pessoas por ano) acabam morrendo de doença hepática em estágio terminal associada à infecção por HBV, como insuficiência hepática associada a cirrose e carcinoma hepatocelular. O VHB se replica no fígado, o que aumenta o risco de carcinoma hepatocelular em portadores do VHB. Estudos demonstraram que o risco de carcinoma hepatocelular (CHC) em portadores do VHB era 10 a 100 vezes maior do que em não portadores.

Clinicamente, existem basicamente dois tipos de medicamentos antivirais: α-interferons (interferons simples e peguilados ([PEG-IFN]α-2a ou α-2b)) e análogos de nucleos(t)ídeos (NUC), incluindo lamivudina (LAM), adefovir dipivoxil (ADV), entecavir (ETV), telbivudina (LDT), tenofovir disoproxil fumarato (TDF) e tenofovir alafenamida fumarato (TAF). Com o desenvolvimento e aplicação de drogas antivirais nos últimos anos, o objetivo básico de manter a supressão contra a replicação do vírus foi alcançado, e a perda de HBsAg é considerada como função curativa da terapia antiviral. No entanto, dados de estudos clínicos mostraram uma taxa de cura muito baixa dos medicamentos antivirais atuais e uma perda natural de HBsAg geralmente é inferior a 3%. A grande maioria dos pacientes clínicos requer tratamento antiviral de longo prazo e tem dificuldade em interromper o tratamento.

O sistema de mineração de dados de IA inovado pelo Holy Haid possui um banco de dados em escala de dez milhões e utiliza dezenas de alvos associados ao HBV para identificar 100 medicamentos que estão mais próximos dos alvos entre os 500 medicamentos disponíveis comercialmente. Com os 100 medicamentos identificados, Holy Haid (Ying-ying Li) e Beijing Tsinghua Changgung Hospital (Lai Wei) realizaram uma verificação citológica em camundongos, que indicou que o HD042 (Celecoxib) na concentração de 20uM pode inibir HBV DNA, HBsAg e HBeAg por 70,87%, 88,52% e 87,55% respectivamente, sem citotoxicidade significativa. Com base nisso, o Hospital Beijing Tsinghua Changgung (Lai Wei) analisou retrospectivamente 1.114.661 pacientes internados em 304 hospitais em 107 cidades de 21 províncias e municípios de 1º de janeiro de 2019 a 31 de outubro de 2020 e identificou 19.692 pacientes com os resultados de dois testes HBsAg disponíveis e um intervalo de mais de 30 dias. Destes, 3.359 pacientes já haviam tomado HD042 (Celecoxib). Análises posteriores mostraram que esses 3.359 pacientes e triaram 383 pacientes diagnosticados com hepatite B e excluídos do tumor com dois níveis de HBsAg > 0,05 UI/ml, mas ≤ 1.500 UI/ml. Destes, 110 pacientes receberam prescrição de mais de 5 doses de Celecoxib (cerca de 30 dias de tratamento). Entre os 110 pacientes, selecionamos 27 pacientes em Celecoxib por 12 semanas, cuja expressão de HBsAg diminuiu 59,2% após 12 semanas, incluindo a taxa de depuração de HBsAg (isto é, HBsAg diminuiu para < 0,05UI/mL) até 18,5%.

O celecoxibe, um inibidor específico da Ciclooxigenase 2 (COX-2), tem sido amplamente utilizado na prática clínica como anti-inflamatório e analgésico. Estudos demonstraram que o celecoxibe melhora a NASH ao inibir as respostas inflamatórias. Além disso, alguns estudos também mostraram que a COX-2 é altamente expressa no carcinoma hepatocelular relacionado à hepatite B, resultando em microangiogênese de tecido canceroso. O teste citológico descobriu que o Celecoxib, como um inibidor específico de COX-2, pode inibir o crescimento de células de câncer de fígado por apoptose induzida e inibição do ciclo celular, e tem um efeito ainda mais forte em células de câncer de fígado positivas para HBsAg. No entanto, o efeito inibitório do Celecoxib no antígeno de superfície da hepatite B em pacientes com hepatite B crônica permaneceu controverso. Portanto, este estudo foi desenhado para investigar a segurança e eficácia do celecoxibe na perda e redução do antígeno de superfície da hepatite B em pacientes com hepatite B crônica tratados com nucleosídeos.