Bezpečnost a účinnost Celecoxib Plus Nucleos(t)Ide analogů na povrchový antigen hepatitidy B u virově potlačených subjektů s chronickou hepatitidou B

Na světě bylo přibližně 33 % (2 miliardy) populace někdy infikováno virem hepatitidy B (HBV) a přibližně 5 % (350–400 milionů) bylo chronickou infekcí HBV. V oblastech s vysokou prevalencí hepatitidy B je až 80 % primárních karcinomů jater spojeno s infekcí HBV. Asi 25 % chronických nosičů viru hepatitidy B (více než 1 milion lidí ročně) nakonec zemře na konečné stadium onemocnění jater spojené s infekcí HBV, jako je selhání jater spojené s cirhózou a hepatocelulárním karcinomem. HBV se replikuje v játrech, což zvyšuje riziko hepatocelulárního karcinomu u nosičů HBV. Studie ukázaly, že riziko hepatocelulárního karcinomu (HCC) u přenašečů HBV bylo 10-100krát vyšší než u nepřenašečů.

Klinicky existují primárně dva typy antivirotik: α-interferony (prosté a pegylované ([PEG-IFN]α-2a nebo α-2b) interferony) a nukleos(t)idové analogy (NUC) včetně lamivudinu (LAM), adefovir-dipivoxil (ADV), entekavir (ETV), telbivudin (LDT), tenofovir-disoproxyl-fumarát (TDF) a tenofovir-alafenamid-fumarát (TAF). S vývojem a aplikací antivirotik v posledních letech bylo dosaženo základního cíle udržet supresi proti replikaci viru a ztráta HBsAg je považována za funkční léčbu antivirové terapie. Údaje z klinických studií však ukázaly velmi nízkou míru vyléčení současných antivirotik a přirozená ztráta HBsAg je obvykle nižší než 3 %. Naprostá většina klinických pacientů vyžaduje dlouhodobou antivirovou léčbu a má potíže s ukončením léčby.

Systém AI data miningu inovovaný Holy Haid vlastní desetimilionovou databázi a využívá desítky cílů spojených s HBV k identifikaci 100 léků, které jsou z 500 komerčně dostupných léků nejblíže cílům. S identifikovanými 100 léky provedly Holy Haid (Ying-ying Li) a Beijing Tsinghua Changgung Hospital (Lai Wei) cytologické ověření na myších, které ukázalo, že HD042 (Celecoxib) v koncentraci 20 uM může inhibovat HBV DNA, HBsAg a HBeAg 70,87 %, 88,52 % a 87,55 %, bez významné cytotoxicity. Na základě toho pekingská nemocnice Tsinghua Changgung (Lai Wei) retrospektivně analyzovala 1 114 661 pacientů přijatých do 304 nemocnic ve 107 městech 21 provincií a obcí od 1. ledna 2019 do 31. října 2020 a identifikovala 19 692 pacientů s výsledky dvou dostupných testů HBsAg. a interval přes 30 dní. Mezi nimi 3 359 pacientů někdy užívalo HD042 (Celecoxib). Další analýza ukázala, že těchto 3 359 pacientů a screeningem 383 pacientů, u kterých byla diagnostikována hepatitida B a vyloučeni z nádoru, se dvěma hladinami HBsAg > 0,05 IU/ml, ale ≤ 1500 IU/ml. Mezi nimi bylo 110 pacientům předepsáno více než 5 dávek celekoxibu (přibližně 30 dnů léčby). Mezi 110 pacienty jsme po dobu 12 týdnů provedli screening 27 pacientů užívajících celekoxib, u nichž se exprese HBsAg po 12 týdnech snížila o 59,2 %, včetně clearance HBsAg (tj. HBsAg se snížila na < 0,05 IU/ml) až na 18,5 %.

Celecoxib, specifický inhibitor cyklooxygenázy 2 (COX-2), je široce používán v klinické praxi jako protizánětlivé a analgetikum. Studie ukázaly, že celekoxib zlepšuje NASH inhibicí zánětlivých reakcí. Některé studie navíc také ukázaly, že COX-2 je vysoce exprimován v hepatocelulárním karcinomu souvisejícím s hepatitidou B, což vede k mikroangiogenezi rakovinné tkáně. Cytologický test zjistil, že celekoxib jako specifický inhibitor COX-2 může inhibovat růst buněk rakoviny jater indukovanou apoptózou a inhibicí buněčného cyklu a má ještě silnější účinek na buňky rakoviny jater pozitivní na HBsAg. Inhibiční účinek celekoxibu na povrchový antigen hepatitidy B u pacientů s chronickou hepatitidou B však zůstal kontroverzní. Proto je tato studie navržena tak, aby prozkoumala bezpečnost a účinnost celekoxibu při ztrátě povrchového antigenu hepatitidy B a snížení u pacientů s chronickou hepatitidou B léčených nukleosidy.