Sicurezza ed efficacia degli analoghi di Celecoxib Plus Nucleos(t)Ide sull'antigene di superficie dell'epatite B di soggetti con soppressione virale con epatite B cronica

Nel mondo, circa il 33% (2 miliardi) della popolazione è mai stata infettata dal virus dell'epatite B (HBV) e circa il 5% (350-400 milioni) era un'infezione cronica da HBV. Nelle aree ad alta prevalenza di epatite B, fino all'80% dei tumori primari del fegato sono associati all'infezione da HBV. Circa il 25% dei portatori del virus dell'epatite B cronica (più di 1 milione di persone all'anno) alla fine muore a causa di una malattia epatica allo stadio terminale associata all'infezione da HBV, come l'insufficienza epatica associata a cirrosi e carcinoma epatocellulare. L'HBV si replica nel fegato, il che aumenta il rischio di carcinoma epatocellulare nei portatori di HBV. Gli studi hanno dimostrato che il rischio di carcinoma epatocellulare (HCC) nei portatori di HBV era 10-100 volte superiore a quello dei non portatori.

Dal punto di vista clinico, esistono principalmente due tipi di farmaci antivirali: α-interferoni (interferoni semplici e pegilati ([PEG-IFN]α-2a o α-2b) e analoghi nucleos(t)idi (NUC) inclusa la lamivudina (LAM), adefovir dipivoxil (ADV), entecavir (ETV), telbivudina (LDT), tenofovir disoproxil fumarato (TDF) e tenofovir alafenamide fumarato (TAF). Con lo sviluppo e l'applicazione di farmaci antivirali negli ultimi anni, l'obiettivo fondamentale di mantenere la soppressione contro la replicazione del virus è stato raggiunto e la perdita di HBsAg è considerata una cura funzionale della terapia antivirale. Tuttavia, i dati degli studi clinici hanno mostrato un tasso di guarigione molto basso degli attuali farmaci antivirali e una perdita naturale di HBsAg di solito è inferiore al 3%. La stragrande maggioranza dei pazienti clinici richiede un trattamento antivirale a lungo termine e ha difficoltà a interrompere il trattamento.

Il sistema di data mining di intelligenza artificiale innovato da Holy Haid possiede un database di dieci milioni di persone e utilizza dozzine di obiettivi associati all'HBV per identificare 100 farmaci che sono più vicini agli obiettivi tra i 500 farmaci disponibili in commercio. Con i 100 farmaci identificati, Holy Haid (Ying-ying Li) e Beijing Tsinghua Changgung Hospital (Lai Wei) hanno condotto una verifica citologica nei topi, che ha indicato che l'HD042 (Celecoxib) a una concentrazione di 20 uM può inibire HBV DNA, HBsAg e HBeAg 70,87%, 88,52% e 87,55% rispettivamente, senza significativa citotossicità. Sulla base di ciò, il Beijing Tsinghua Changgung Hospital (Lai Wei) ha analizzato retrospettivamente 1.114.661 pazienti ricoverati in 304 ospedali in 107 città di 21 province e comuni dal 1 gennaio 2019 al 31 ottobre 2020 e ha identificato 19.692 pazienti con i risultati di due test HBsAg disponibili e un intervallo di oltre 30 giorni. Tra questi, 3.359 pazienti avevano assunto HD042 (Celecoxib). Ulteriori analisi hanno mostrato che questi 3.359 pazienti hanno escluso 383 pazienti a cui era stata diagnosticata l'epatite B ed esclusi dal tumore con due livelli di HBsAg > 0,05 UI/ml ma ≤ 1500 UI/ml. Tra questi, a 110 pazienti sono state prescritte più di 5 dosi di Celecoxib (circa 30 giorni di trattamento). Tra i 110 pazienti, abbiamo selezionato 27 pazienti trattati con Celecoxib per 12 settimane la cui espressione di HBsAg è diminuita del 59,2% dopo 12 settimane, incluso il tasso di clearance dell'HBsAg (ovvero, HBsAg diminuito a < 0,05 UI/mL) fino al 18,5%.

Celecoxib, inibitore specifico della Cicloossigenasi 2 (COX-2), è stato ampiamente utilizzato nella pratica clinica come farmaco antinfiammatorio e analgesico. Gli studi hanno dimostrato che Celecoxib migliora la NASH inibendo le risposte infiammatorie. Inoltre, alcuni studi hanno anche dimostrato che la COX-2 è altamente espressa nel carcinoma epatocellulare correlato all'epatite B, con conseguente microangiogenesi del tessuto canceroso. Il test citologico ha rilevato che Celecoxib, in quanto inibitore specifico della COX-2, può inibire la crescita delle cellule tumorali del fegato mediante l'apoptosi indotta e l'inibizione del ciclo cellulare e avere un effetto ancora più forte sulle cellule tumorali del fegato HBsAg positive. Tuttavia, l'effetto inibitorio di Celecoxib sull'antigene di superficie dell'epatite B nei pazienti con epatite B cronica è rimasto controverso. Pertanto, questo studio è progettato per indagare la sicurezza e l'efficacia di Celecoxib nella perdita e riduzione dell'antigene di superficie dell'epatite B nei pazienti trattati con nucleosidi con epatite B cronica.