Sicherheit und Wirksamkeit von Celecoxib Plus Nucleos(t)Ide-Analoga auf dem Hepatitis-B-Oberflächenantigen von viral supprimierten Patienten mit chronischer Hepatitis B

Weltweit waren etwa 33 % (2 Milliarden) der Bevölkerung jemals mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) infiziert, und etwa 5 % (350–400 Millionen) waren chronisch mit HBV infiziert. In Gebieten mit hoher Prävalenz von Hepatitis B sind bis zu 80 % der primären Leberkrebserkrankungen mit einer HBV-Infektion assoziiert. Etwa 25 % der Träger des chronischen Hepatitis-B-Virus (mehr als 1 Million Menschen pro Jahr) sterben schließlich an einer Lebererkrankung im Endstadium, die mit einer HBV-Infektion verbunden ist, wie z. B. Leberversagen in Verbindung mit Zirrhose und hepatozellulärem Karzinom. HBV repliziert sich in der Leber, was das Risiko eines hepatozellulären Karzinoms bei HBV-Trägern erhöht. Studien haben gezeigt, dass das Risiko eines hepatozellulären Karzinoms (HCC) bei HBV-Trägern 10-100-mal höher war als das von Nicht-Trägern.

Klinisch gibt es hauptsächlich zwei Arten von antiviralen Medikamenten: α-Interferone (einfache und pegylierte ([PEG-IFN]α-2a oder α-2b) Interferone) und Nukleos(t)id-Analoga (NUC) einschließlich Lamivudin (LAM). Adefovir Dipivoxil (ADV), Entecavir (ETV), Telbivudin (LDT), Tenofovirdisoproxilfumarat (TDF) und Tenofoviralafenamidfumarat (TAF). Mit der Entwicklung und Anwendung antiviraler Medikamente in den letzten Jahren wurde das grundlegende Ziel der Aufrechterhaltung der Unterdrückung der Virusreplikation erreicht, und der HBsAg-Verlust wird als Funktionsheilung der antiviralen Therapie angesehen. Daten aus klinischen Studien zeigten jedoch eine sehr niedrige Heilungsrate aktueller antiviraler Medikamente und ein natürlicher HBsAg-Verlust beträgt normalerweise weniger als 3 %. Die überwiegende Mehrheit der klinischen Patienten benötigt eine langfristige antivirale Behandlung und hat Schwierigkeiten, die Behandlung zu beenden.

Das von Holy Haid innovierte KI-Data-Mining-System besitzt eine zehn Millionen große Datenbank und verwendet Dutzende von HBV-assoziierten Zielen, um 100 Medikamente zu identifizieren, die den Zielen unter den 500 im Handel erhältlichen Medikamenten am nächsten kommen. Mit den identifizierten 100 Medikamenten führten Holy Haid (Ying-ying Li) und das Beijing Tsinghua Changgung Hospital (Lai Wei) eine zytologische Verifizierung an Mäusen durch, die darauf hinwies, dass HD042 (Celecoxib) in einer Konzentration von 20 uM HBV-DNA, HBsAg und HBeAg hemmen kann 70,87 %, 88,52 % bzw. 87,55 % ohne signifikante Zytotoxizität. Auf dieser Grundlage analysierte das Beijing Tsinghua Changgung Hospital (Lai Wei) retrospektiv 1.114.661 Patienten, die vom 1. Januar 2019 bis zum 31. Oktober 2020 in 304 Krankenhäusern in 107 Städten in 21 Provinzen und Gemeinden aufgenommen wurden, und identifizierte 19.692 Patienten mit den Ergebnissen von zwei verfügbaren HBsAg-Tests und einem Intervall von über 30 Tagen. Davon hatten 3.359 Patienten jemals HD042 (Celecoxib) eingenommen. Weitere Analysen zeigten, dass diese 3.359 Patienten und 383 Patienten, bei denen Hepatitis B diagnostiziert und der Tumor ausgeschlossen wurde, mit zwei HBsAg-Werten > 0,05 IE/ml, aber ≤ 1500 IE/ml aussortiert wurden. Davon wurden 110 Patienten mehr als 5 Celecoxib-Dosen verschrieben (etwa 30 Behandlungstage). Unter den 110 Patienten haben wir 27 Patienten unter Celecoxib für 12 Wochen untersucht, deren HBsAg-Expression nach 12 Wochen um 59,2 % abnahm, einschließlich der HBsAg-Clearance-Rate (d. h. HBsAg sank auf < 0,05 IE/ml) bis zu 18,5 %.

Celecoxib, ein spezifischer Inhibitor der Cyclooxygenase 2 (COX-2), wird in der klinischen Praxis häufig als entzündungshemmendes und schmerzstillendes Medikament eingesetzt. Studien haben gezeigt, dass Celecoxib NASH verbessert, indem es Entzündungsreaktionen hemmt. Darüber hinaus haben einige Studien auch gezeigt, dass COX-2 in Hepatitis B-assoziiertem hepatozellulärem Karzinom stark exprimiert wird, was zu einer Mikroangiogenese von Krebsgewebe führt. Zytologische Tests ergaben, dass Celecoxib als COX-2-spezifischer Inhibitor das Wachstum von Leberkrebszellen durch induzierte Apoptose und Hemmung des Zellzyklus hemmen und eine noch stärkere Wirkung auf HBsAg-positive Leberkrebszellen haben kann. Die Hemmwirkung von Celecoxib auf das Hepatitis-B-Oberflächenantigen bei Patienten mit chronischer Hepatitis B blieb jedoch umstritten. Daher soll diese Studie die Sicherheit und Wirksamkeit von Celecoxib beim Hepatitis-B-Oberflächenantigenverlust und der Reduktion bei mit Nukleosiden behandelten Patienten mit chronischer Hepatitis B untersuchen.