Sikkerhet og effekt av Celecoxib Plus Nucleos(t)Ide-analoger på hepatitt B-overflateantigenet til viralt undertrykte personer med kronisk hepatitt B

I verden har omtrent 33 % (2 milliarder) av befolkningen noen gang vært infisert med hepatitt B-virus (HBV), og omtrent 5 % (350-400 millioner) var kronisk HBV-infeksjon. I områder med høy forekomst av hepatitt B er opptil 80 % av primær leverkreft assosiert med HBV-infeksjon. Omtrent 25 % av bærere av kronisk hepatitt B-virus (mer enn 1 million mennesker per år) dør til slutt av leversykdom i sluttstadiet assosiert med HBV-infeksjon, slik som leversvikt assosiert med skrumplever og hepatocellulært karsinom. HBV replikerer i leveren, noe som øker risikoen for hepatocellulært karsinom hos HBV-bærere. Studier har vist at risikoen for hepatocellulært karsinom (HCC) hos HBV-bærere var 10-100 ganger høyere enn for ikke-bærere.

Klinisk er det primært to typer antivirale legemidler: α-interferoner (vanlige og pegylerte ([PEG-IFN]α-2a eller α-2b) interferoner) og nukleos(t)ide-analoger (NUC) inkludert lamivudin (LAM), adefovirdipivoksil (ADV), entekavir (ETV), telbivudin (LDT), tenofovirdisoproksilfumarat (TDF) og tenofoviralafenamidfumarat (TAF). Med utviklingen og anvendelsen av antivirale legemidler de siste årene, har det grunnleggende målet om å opprettholde undertrykkelse mot virusreplikasjon blitt oppnådd, og HBsAg-tap anses som funksjonsbehandling av antiviral terapi. Data fra kliniske studier viste imidlertid en svært lav kureringsrate for gjeldende antivirale legemidler og et naturlig HBsAg-tap er vanligvis mindre enn 3 %. De aller fleste kliniske pasienter trenger langvarig antiviral behandling og har vanskeligheter med å stoppe behandlingen.

AI-datautvinningssystemet innovert av Holy Haid eier en database på ti millioner skalaer og bruker dusinvis av HBV-assosierte mål for å identifisere 100 legemidler som er nærmest målene blant de 500 kommersielt tilgjengelige legemidlene. Med de identifiserte 100 medikamentene gjennomførte Holy Haid (Ying-ying Li) og Beijing Tsinghua Changgung Hospital (Lai Wei) en cytologisk verifisering på mus, som indikerte at HD042 (Celecoxib) ved 20 uM konsentrasjon kan hemme HBV DNA, HBsAg og HBeAg ved å 70,87 %, 88,52 % og 87,55 %, uten signifikant cytotoksisitet. Basert på dette, analyserte Beijing Tsinghua Changgung Hospital (Lai Wei) retrospektivt 1 114 661 pasienter innlagt på 304 sykehus i 107 byer i 21 provinser og kommuner fra 1. januar 2019 til 31. oktober 2020 og identifiserte 19 692 tilgjengelige HB-pasienter med resultatene. og et intervall på over 30 dager. Blant disse hadde 3359 pasienter noen gang tatt HD042 (Celecoxib). Ytterligere analyse viste at disse 3 359 pasientene, og screenet ut 383 pasienter som ble diagnostisert med hepatitt B og ekskludert fra tumor med to HBsAg-nivåer > 0,05 IE/ml men ≤ 1500 IE/ml. Blant disse ble 110 pasienter foreskrevet for mer enn 5 Celecoxib-doser (ca. 30 dagers behandling). Blant de 110 pasientene screenet vi ut 27 pasienter på Celecoxib i 12 uker hvis HBsAg-uttrykk sank med 59,2 % etter 12 uker, inkludert HBsAg-clearance rate (dvs. HBsAg redusert til < 0,05 IE/ml) opptil 18,5 %.

Celecoxib, en spesifikk hemmer av cyklooksygenase 2 (COX-2), har blitt mye brukt i klinisk praksis som et antiinflammatorisk og smertestillende medikament. Studier har vist at Celecoxib forbedrer NASH ved å hemme inflammatoriske responser. I tillegg har noen studier også vist at COX-2 er sterkt uttrykt i hepatitt B-relatert hepatocellulært karsinom, noe som resulterer i kreftvevsmikroangiogenese. Cytologisk test fant at Celecoxib, som en COX-2-spesifikk hemmer, kan hemme veksten av leverkreftceller ved indusert apoptose og cellesyklushemming, og ha en enda sterkere effekt på HBsAg-positive leverkreftceller. Imidlertid forble den hemmende effekten av Celecoxib på hepatitt B-overflateantigenet hos pasienter med kronisk hepatitt B kontroversiell. Derfor er denne studien designet for å undersøke sikkerheten og effekten av Celecoxib ved tap av hepatitt B overflateantigen og reduksjon hos nukleosidbehandlede pasienter med kronisk hepatitt B.