Bezpieczeństwo i skuteczność analogów nukleotydowych celekoksybu plus nukleos(t)ide na antygenie powierzchniowym wirusowego zapalenia wątroby typu B u pacjentów z supresją wirusową z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B

Na świecie około 33% (2 miliardy) populacji było kiedykolwiek zakażonych wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV), a około 5% (350-400 milionów) było przewlekle zakażonych HBV. Na obszarach o wysokiej częstości występowania wirusowego zapalenia wątroby typu B do 80% pierwotnych raków wątroby jest związanych z zakażeniem HBV. Około 25% nosicieli wirusa zapalenia wątroby typu B (ponad 1 milion osób rocznie) ostatecznie umiera z powodu schyłkowej choroby wątroby związanej z zakażeniem HBV, takiej jak niewydolność wątroby związana z marskością wątroby i rakiem wątrobowokomórkowym. HBV replikuje się w wątrobie, co zwiększa ryzyko raka wątrobowokomórkowego u nosicieli HBV. Badania wykazały, że ryzyko raka wątrobowokomórkowego (HCC) u nosicieli HBV było 10-100 razy wyższe niż u osób niebędących nosicielami.

Klinicznie istnieją przede wszystkim dwa rodzaje leków przeciwwirusowych: α-interferony (zwykłe i pegylowane ([PEG-IFN]α-2a lub α-2b) interferony) oraz analogi nukleozydów (NUC), w tym lamiwudyna (LAM), dipiwoksyl adefowiru (ADV), entekawir (ETV), telbiwudyna (LDT), fumaran dizoproksylu tenofowiru (TDF) i fumaran alafenamidu tenofowiru (TAF). Wraz z rozwojem i zastosowaniem leków przeciwwirusowych w ostatnich latach osiągnięto podstawowy cel, jakim jest utrzymanie supresji replikacji wirusa, a utrata HBsAg jest uważana za funkcjonalne wyleczenie terapii przeciwwirusowej. Jednak dane z badań klinicznych wykazały bardzo niski wskaźnik wyleczeń z obecnych leków przeciwwirusowych, a naturalna utrata HBsAg wynosi zwykle mniej niż 3%. Zdecydowana większość pacjentów klinicznych wymaga długotrwałego leczenia przeciwwirusowego i ma trudności z przerwaniem leczenia.

System eksploracji danych oparty na sztucznej inteligencji opracowany przez Holy Haid posiada bazę danych o skali dziesięciu milionów i wykorzystuje dziesiątki celów związanych z HBV w celu zidentyfikowania 100 leków, które są najbardziej zbliżone do celów spośród 500 dostępnych na rynku leków. Zidentyfikowanymi 100 lekami, Holy Haid (Ying-ying Li) i Beijing Tsinghua Changgung Hospital (Lai Wei) przeprowadziły weryfikację cytologiczną na myszach, która wykazała, że ​​HD042 (Celecoxib) w stężeniu 20uM może hamować HBV DNA, HBsAg i HBeAg poprzez odpowiednio 70,87%, 88,52% i 87,55%, bez znaczącej cytotoksyczności. Na tej podstawie szpital Beijing Tsinghua Changgung (Lai Wei) przeanalizował retrospektywnie 1 114 661 pacjentów przyjętych do 304 szpitali w 107 miastach w 21 prowincjach i gminach od 1 stycznia 2019 r. do 31 października 2020 r. i zidentyfikował 19 692 pacjentów z dostępnymi wynikami dwóch testów HBsAg i przerwa ponad 30 dni. Spośród nich 3359 pacjentów kiedykolwiek przyjmowało HD042 (Celecoxib). Dalsza analiza wykazała, że ​​tych 3359 pacjentów i przebadano 383 pacjentów, u których zdiagnozowano wirusowe zapalenie wątroby typu B i wykluczono z guza z dwoma poziomami HBsAg > 0,05 IU/ml, ale ≤1500 IU/ml. Spośród nich 110 pacjentom przepisano ponad 5 dawek celekoksybu (około 30 dni leczenia). Spośród 110 pacjentów wybraliśmy 27 pacjentów przyjmujących celekoksyb przez 12 tygodni, u których ekspresja HBsAg zmniejszyła się o 59,2% po 12 tygodniach, w tym wskaźnik klirensu HBsAg (tj. HBsAg zmniejszył się do < 0,05 IU/ ml) do 18,5%.

Celekoksyb, swoisty inhibitor cyklooksygenazy 2 (COX-2), znalazł szerokie zastosowanie w praktyce klinicznej jako lek przeciwzapalny i przeciwbólowy. Badania wykazały, że celekoksyb poprawia NASH poprzez hamowanie odpowiedzi zapalnych. Ponadto niektóre badania wykazały również, że COX-2 ulega silnej ekspresji w raku wątrobowokomórkowym związanym z wirusowym zapaleniem wątroby typu B, co powoduje mikroangiogenezę tkanki nowotworowej. Badanie cytologiczne wykazało, że celekoksyb, jako swoisty inhibitor COX-2, może hamować wzrost komórek raka wątroby poprzez indukowaną apoptozę i hamowanie cyklu komórkowego oraz mieć jeszcze silniejszy wpływ na komórki raka wątroby dodatnie pod względem HBsAg. Jednak hamujący wpływ celekoksybu na antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B u pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B pozostaje kontrowersyjny. Dlatego to badanie ma na celu zbadanie bezpieczeństwa i skuteczności celekoksybu w utracie i zmniejszeniu antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B u pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B leczonych nukleozydami.