Sikkerhed og effektivitet af Celecoxib Plus Nucleos(t)Ide-analoger på hepatitis B-overfladeantigenet hos viralt undertrykte forsøgspersoner med kronisk hepatitis B

I kloden har omkring 33 % (2 milliarder) af befolkningen nogensinde været inficeret med hepatitis B-virus (HBV), og omkring 5 % (350-400 millioner) var kronisk HBV-infektion. I områder med høj forekomst af hepatitis B er op til 80 % af primære leverkræftformer forbundet med HBV-infektion. Omkring 25 % af kroniske hepatitis B-virusbærere (mere end 1 million mennesker om året) dør til sidst af leversygdom i slutstadiet forbundet med HBV-infektion, såsom leversvigt forbundet med cirrhose og hepatocellulært karcinom. HBV replikerer i leveren, hvilket øger risikoen for hepatocellulært karcinom hos HBV-bærere. Undersøgelser har vist, at risikoen for hepatocellulært karcinom (HCC) hos HBV-bærere var 10-100 gange højere end for ikke-bærere.

Klinisk er der primært to typer antivirale lægemidler: α-interferoner (almindelige og pegylerede ([PEG-IFN]α-2a eller α-2b) interferoner) og nukleos(t)ide-analoger (NUC) inklusive lamivudin (LAM), adefovirdipivoxil (ADV), entecavir (ETV), telbivudin (LDT), tenofovirdisoproxilfumarat (TDF) og tenofoviralafenamidfumarat (TAF). Med udviklingen og anvendelsen af ​​antivirale lægemidler i de senere år er det grundlæggende mål om at opretholde suppression mod virusreplikation blevet opnået, og HBsAg-tab betragtes som funktionsbehandling af antiviral terapi. Data fra kliniske undersøgelser viste imidlertid en meget lav helbredelsesrate af nuværende antivirale lægemidler, og et naturligt HBsAg-tab er normalt mindre end 3 %. Langt de fleste kliniske patienter har behov for langvarig antiviral behandling og har svært ved at stoppe behandlingen.

AI-dataminesystemet, der er fornyet af Holy Haid, ejer en database på ti millioner skalaer og bruger snesevis af HBV-associerede mål til at identificere 100 lægemidler, der er tættest på målene blandt de 500 kommercielt tilgængelige lægemidler. Med de identificerede 100 lægemidler gennemførte Holy Haid (Ying-ying Li) og Beijing Tsinghua Changgung Hospital (Lai Wei) en cytologisk verifikation i mus, som indikerede, at HD042 (Celecoxib) ved 20 uM koncentration kan hæmme HBV DNA, HBsAg og HBeAg ved at 70,87 %, 88,52 % og 87,55 %, uden signifikant cytotoksicitet. Baseret på dette analyserede Beijing Tsinghua Changgung Hospital (Lai Wei) retrospektivt 1.114.661 patienter indlagt på 304 hospitaler i 107 byer i 21 provinser og kommuner fra 1. januar 2019 til 31. oktober 2020 og identificerede 19.692 tilgængelige testpatienter af to HBsAg. og et interval på over 30 dage. Blandt disse havde 3.359 patienter nogensinde taget HD042 (Celecoxib). Yderligere analyse viste, at disse 3.359 patienter og screenede 383 patienter, som blev diagnosticeret med hepatitis B og udelukket fra tumor med to HBsAg-niveauer > 0,05 IE/ml, men ≤ 1500 IE/ml. Blandt disse blev 110 patienter ordineret til mere end 5 Celecoxib-doser (ca. 30 dages behandling). Blandt de 110 patienter screenede vi 27 patienter på Celecoxib i 12 uger, hvis HBsAg-ekspression faldt med 59,2 % efter 12 uger, inklusive HBsAg-clearance rate (dvs. HBsAg faldt til < 0,05 IE/ml) op til 18,5 %.

Celecoxib, en specifik hæmmer af Cyclooxygenase 2 (COX-2), er blevet meget brugt i klinisk praksis som et antiinflammatorisk og analgetisk lægemiddel. Undersøgelser har vist, at Celecoxib forbedrer NASH ved at hæmme inflammatoriske reaktioner. Derudover har nogle undersøgelser også vist, at COX-2 er stærkt udtrykt i hepatitis B-relateret hepatocellulært karcinom, hvilket resulterer i kræftvævsmikroangiogenese. Cytologisk test viste, at Celecoxib, som en COX-2-specifik hæmmer, kan hæmme væksten af ​​leverkræftceller ved induceret apoptose og cellecyklushæmning og have en endnu stærkere effekt på HBsAg-positive leverkræftceller. Den hæmmende effekt af Celecoxib på hepatitis B overfladeantigenet hos patienter med kronisk hepatitis B forblev dog kontroversiel. Derfor er denne undersøgelse designet til at undersøge sikkerheden og effektiviteten af ​​Celecoxib i hepatitis B overfladeantigentab og reduktion hos nukleosidbehandlede patienter med kronisk hepatitis B.