疾患負荷と治療状況

背景 デルタ型肝炎ウイルス (HDV) は、イタリアで B 型肝炎ウイルス (HBV) 患者のコホートが重度の肝炎を呈していたときに、1970 年代の終わりに Rizzetto によって最初に発見されました。 HDV は、HBV によって提供されるライフサイクル機能を必要とする欠陥のある一本鎖 RNA ウイルスです。 したがって、HDV 感染は、HBV 感染患者にのみ、同時重感染または重複感染として発生する可能性があります。 慢性 HBV 単一感染と比較して、HBV と HDV の二重感染は、より深刻な肝疾患につながり、肝硬変と肝代償不全の発生率が増加し、肝細胞癌 (HCC) の発生率が増加します。

慢性 HBV キャリアの約 5% が HDV に同時感染していると推定されており、世界中で 1,500 万～2,000 万人が HDV キャリアであると推定されています。 ただし、その有病率は地域によって異なります。 中央および西アフリカ、東ヨーロッパ、中東、モンゴル、ロシア、ベトナムなど、特定の地域または国では有病率が高いとされています。 台湾は、1984 年に開始された乳児 B 型肝炎の普遍的な予防接種プログラムが実施される前は、HBV 感染の高い風土病国でした。 その後、HBV 感染の有病率は、35 歳以上の人口で 20% から 12% に減少しました。 国の HBV ワクチン接種プログラムの 30 年後、一般人口における HDV 感染の有病率は、1986 年の 5 ～ 8% から 2012 年の 4.4% まで低いままです。 しかし、一般集団における急性 HDV 重複感染の発生率は、1983 年の 23.7% から 1995 年の 4.2% に大幅に減少しました。 注射薬物使用者 (IDU)、特にヒト免疫不全ウイルス (HIV) 感染者の HDV 感染率が大幅に増加していることは注目に値します。

現在、HDV 感染症の治療選択肢は限られており、利用可能な唯一の治療法としてインターフェロンが使用されていません。 治療後も再発が見られます。 ヌクレオシド類似体 (NA) と IFN の組み合わせは、IFN 単独療法と比較して何の利益ももたらさなかった。 現在、慢性 HDV 感染に対する 3 つの新しい治療アプローチ、すなわち Myrcludex B、ロナファルニブ、および REP2139-Ca があります。 それらのうち、PegIFN と組み合わせた REP 2139 は、約半数の患者で血清 HDV-RNA および HBsAg のクリアランスを誘導し、続いて抗 HBs を上昇させました。 予備データが確認されれば、Peg IFN と REP 2139 の組み合わせは、近い将来、CHD の治療に使用されることになります。 したがって、特に HBV 感染の風土病国における HDV 感染の最新の有病率は、台湾における CHD の状態をさらに理解するために必要です。

患者と方法 I. パート 1 前向き研究 治験責任医師は、多施設の前向き研究プラットフォームを組織して、台湾の紹介肝臓センターからのすべての HBV/HDV 陽性患者を登録します。 IRBの承認を得た後、来院時に採血を行います。 遠心分離後、血清は-80°Cで保存され、HDV RNAテストに送られます。 PI は、この研究に登録する前に、すべての HBsAg 陽性の個人を確認します。 人口統計、臨床および検査データ、患者の病歴が共通のデータベースに収集されます。 肝硬変の診断は、肝生検（Metavir F4 または Ishak ≧ 5）、門脈圧亢進症（脾腫または食道または胃静脈瘤の存在）の徴候を伴う肝硬変の肝超音波検査または 12kPa を超える線維スキャンに基づいています。 HCC の診断は、欧州肝臓学会 (EASL) または米国肝臓病学会 (AASLD) の診療ガイドラインの基準に基づいています。 フィブロスキャンは、抗 HDV 血清陽性の患者で実施されます。

実験室試験

1. 治験責任医師は、ヘモグラム、AST、ALT、総ビリルビン、血小板、ALP、rGT、アルブミン、GluAC、HBA1C、アルブミン、INR、AFP、クレアチニン、eGFR、HBsAg、定量的 HBsAg、抗 HBc、HBeAg、抗-研究登録時のHBe、HBV DNA、HBV遺伝子型、抗HDV、HDV RNA、およびHDV RNA遺伝子型。
2. 研究登録時のBMIデータ、およびChild-Pughスコア（肝硬変患者）。 喫煙状況、アルコール、コーヒーと緑茶の消費、糖尿病、HCCの家族歴が収集されます。
3. 調査員は10ccの血清を採取します。 血清学 HBsAg、HBeAg、抗 HCV 抗体、および抗 HDV 抗体の存在は、市販のアッセイキット (HBsAg EIA, Abbott, North Chicago, IL; HBeAg EIA, Abbott; anti-HCV, EIA 3.0, Abbott;抗 HDV、ELISA、GBC)。 ＨＢｓＡｇ力価は、ＥｌｅｃｓｙｓＨＢｓＡｇ ＩＩ Ｑｕａｎｔ試薬キット（Ｒｏｃｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ，Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，ＩＮ）を用いて、製造業者の指示に従って、０．０５ＩＵ／ｍｌの検出下限で定量化される。 ＨＢＶ ＤＮＡは、ＣＯＢＡＳ ＴａｑＭａｎ ＨＢＶ試験（ＣＡＰ－ＣＴＭ；Ｒｏｃｈｅ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｉｎｃ．，Ｂｒａｎｃｈｂｕｒｇ，ＮＪ，ＵＳＡ）を使用して２０ＩＵ／ｍｌの検出下限で定量化される。 血清 HDV RNA は、前述のように社内 PCR を使用して検出され、検出下限は 400 コピー/mL です。

ＨＢＶおよびＨＤＶ遺伝子型決定 ＨＢＶ遺伝子型は、前述のように、ＨＢＶの表面遺伝子（ヌクレオチド位置２５６と７９６との間）上の制限断片長多型を使用して決定される。 ＨＤＶ遺伝子型もまた、前述のように、ＰＣＲ制限断片長多型法を使用して決定される。

HDV RNA II。 パート 2 レトロスペクティブ研究 治験責任医師は、2018 年 9 月から 2019 年 12 月まで、抗 HDV 陽性患者の臨床データを収集します。 調査担当者は、チャートで利用可能な場合、次のデータを収集します。ヘモグラム、AST、ALT、ビリルビン総量、血小板、ALP、rGT、アルブミン、GluAC、HBA1C、アルブミン、INR、AFP、クレアチニン、eGFR、HBsAg、定量的 HBsAg のレベル、抗 HBc、HBeAg、抗 HBe、HBV DNA、HBV 遺伝子型、抗 HDV、HDV RNA、および研究登録時の HDV RNA 遺伝子型。

研究登録時のBMIデータ、およびChild-Pughスコア（肝硬変患者）。 喫煙状況、アルコール、コーヒーと緑茶の消費、糖尿病、HCCの家族歴が収集されます。

統計分析 この研究で使用される統計検定は、スチューデント t 検定とカイ 2 乗検定です。 さらに、オッズ比 (OR) と 95% 信頼区間 (CI) を推定するために多変量解析が使用されます。 これらの検定はすべて両側検定であり、有意水準は P 値 < 0.05 に設定されています。 すべての統計分析は、SPsS 統計パッケージ (SPSS Inc.、シカゴ、イリノイ州、米国) を使用して実行されます。