Ziektebelasting en status van behandeling

Achtergrond Het hepatitis-deltavirus (HDV) werd voor het eerst ontdekt door Rizzetto aan het einde van de jaren zeventig, terwijl een groep patiënten met het hepatitis-B-virus (HBV) zich in Italië presenteerde met ernstige hepatitis. HDV is een defect, enkelstrengs RNA-virus, waarvoor de levenscyclusfunctie van het HBV nodig was. Daarom kan HDV-infectie alleen voorkomen bij patiënten met een HBV-infectie, hetzij als gelijktijdige co-infectie of als superinfectie. In vergelijking met chronische HBV-mono-infectie leiden HBV- en HDV-dubbelinfecties tot een ernstiger leveraandoening, met meer cirrose en leverdecompensatie, en een verhoogde incidentie van hepatocellulair carcinoom (HCC).

Naar schatting is ongeveer 5% van de chronische HBV-dragers gecoïnfecteerd door HDV, wat ertoe leidt dat naar schatting 15-20 miljoen mensen wereldwijd HDV-dragers zijn. De prevalentie varieert echter in verschillende geografische regio's. Bepaalde gebieden of landen zijn beschreven als een hoge prevalentie, zoals Centraal- en West-Afrika, Oost-Europa, het Midden-Oosten, Mongolië, Rusland en Vietnam. Taiwan was een hoog endemisch land van HBV-infectie vóór de implementatie van het universele hepatitis B-vaccinatieprogramma voor zuigelingen, dat in 1984 werd gelanceerd. Daarna daalde de prevalentie van HBV-infectie van 20% naar 12% in de bevolking ouder dan 35 jaar. Na 30 jaar nationaal HBV-vaccinatieprogramma blijft de prevalentie van HDV-infectie in de algemene bevolking laag, van 5-8% in 1986 tot 4,4% in 2012. Er was echter een significante afname van de incidentie van acute HDV-superinfectie in de algemene bevolking, van 23,7% in 1983 tot 4,2% in 1995. Het is vermeldenswaard dat de prevalentie van HDV-infectie aanzienlijk is toegenomen onder gebruikers van injectiedrugs (ID's), met name bij degenen met een infectie met het humaan immuundeficiëntievirus (HIV).

Momenteel blijven de behandelingsopties van HDV-infectie beperkt en blijft interferon als de enige beschikbare behandeling staan. Na de behandeling kon nog steeds een terugval worden waargenomen. Combinatie van nucleos(t)ide-analogen (NA's) met IFN leverde geen enkel voordeel op in vergelijking met IFN-monotherapie. Momenteel zijn er drie nieuwe therapeutische benaderingen voor chronische HDV-infectie, namelijk Myrcludex B, lonafarnib en REP2139-Ca. Van hen induceerde de REP 2139 in combinatie met PegIFN de klaring van serum HDV-RNA en van HBsAg bij ongeveer de helft van de patiënten, gevolgd door het verhogen van anti-HBs. Als de voorlopige gegevens worden bevestigd, zal de combinatie van Peg IFN met REP 2139 in de nabije toekomst een rol spelen bij de behandeling van CHD. Daarom is een bijgewerkte prevalentie van HDV-infectie, vooral in hoog-endemische landen met HBV-infectie, nodig om de toestand van CHZ in Taiwan verder te begrijpen.

Patiënten en methoden I. Deel 1 Prospectieve studie Onderzoekers zullen een multicenter, prospectief studieplatform organiseren om alle HBV/HDV-positieve personen uit verwijzingshepatologiecentra in Taiwan in te schrijven. Tijdens het bezoek zal er een bloedmonster worden afgenomen, na goedkeuring van de IRB. Na centrifugeren wordt het serum bewaard bij -80°C en verzonden voor HDV RNA-test. De PI's zullen alle HBsAg-positieve personen beoordelen vóór inschrijving voor dit onderzoek. Demografische gegevens, klinische en laboratoriumgegevens en de geschiedenis van de patiënt zullen worden verzameld in een gemeenschappelijke database. De diagnose van cirrose is gebaseerd op de leverbiopsie (Metavir F4 of Ishak ≧ 5) of echografisch bewijs van levercirrose met tekenen van portale hypertensie (splenomegalie of aanwezigheid van slokdarm- of maagspataderen) of fibroscan >12 kPa. De diagnose van HCC is gebaseerd op de criteria van praktijkrichtlijnen van de European Association for the Study of the Liver (EASL) of de American Association for the Study of Liver Disease (AASLD). De fibroscan zal worden uitgevoerd bij patiënten met anti-HDV-seropositiviteit.

Laboratorium test

1. Onderzoekers zullen de niveaus van hemogram, AST, ALT, Bilirubine-totaal, Bloedplaatjes, ALP, rGT, Albumine, GluAC, HBA1C, Albumine, INR, AFP, Creatinine, eGFR, HBsAg, kwantitatieve HBsAg, anti-HBc, HBeAg, anti -HBe, HBV DNA, HBV genotype, anti-HDV, HDV RNA en HDV RNA genotype bij inschrijving van het onderzoek.
2. BMI-gegevens en Child-Pugh-score (bij patiënten met cirrose) bij de inschrijving voor het onderzoek. De rookstatus, alcohol-, koffie- en groene theeconsumptie, diabetes, familiegeschiedenis van HCC worden verzameld.
3. Onderzoekers zullen 10cc serum verzamelen. Serologie De aanwezigheid van HBsAg, HBeAg, anti-HCV-antilichamen en anti-HDV-antilichamen zal worden bepaald met commerciële testkits (HBsAg EIA, Abbott, North Chicago, IL; HBeAg EIA, Abbott; anti-HCV, EIA 3.0, Abbott; anti-HDV, ELISA, GBC). HBsAg-titers zullen worden gekwantificeerd met ElecsysHBsAg II Quant-reagenskits (Roche Diagnostics, Indianapolis, IN) volgens de instructies van de fabrikant met een ondergrens van detectie van 0,05 IU/ml. HBV-DNA zal worden gekwantificeerd met behulp van de COBAS TaqMan HBV-test (CAP-CTM; Roche Molecular Systems, Inc., Branchburg, NJ, VS) met een ondergrens van detectie van 20 IE/ml. Serum HDV RNA zal worden gedetecteerd met behulp van interne PCR, zoals eerder beschreven, met een ondergrens van detectie van 400 kopieën/ml.

HBV- en HDV-genotypering HBV-genotypen zullen worden bepaald met behulp van restrictiefragmentlengtepolymorfisme op het oppervlaktegen van HBV (tussen nucleotideposities 256 en 796), zoals eerder beschreven. HDV-genotypes zullen ook worden bepaald door gebruik te maken van de PCR-restrictie-fragmentlengte-polymorfismemethode, zoals eerder beschreven.

HDV-RNA II. Deel 2 Retrospectieve studie Onderzoekers zullen klinische gegevens verzamelen voor patiënten die positief zijn voor anti-HDV van sep.2018~dec.2019. Onderzoekers zullen de volgende gegevens verzamelen, indien beschikbaar in de grafiek: niveaus van hemogram, AST, ALT, Bilirubine-totaal, Bloedplaatjes, ALP, rGT, Albumine, GluAC, HBA1C, Albumine, INR, AFP, Creatinine, eGFR, HBsAg, kwantitatieve HBsAg , anti-HBc, HBeAg, anti-HBe, HBV DNA, HBV genotype, anti-HDV, HDV RNA en HDV RNA genotype bij inschrijving van het onderzoek.

BMI-gegevens en Child-Pugh-score (bij patiënten met cirrose) bij de inschrijving voor het onderzoek. De rookstatus, alcohol-, koffie- en groene theeconsumptie, diabetes, familiegeschiedenis van HCC worden verzameld.

Statistische analyses Statistische toetsen die in dit onderzoek zijn gebruikt, zijn de Student t-toets en de chikwadraattoets. Daarnaast zal multivariate analyse worden gebruikt voor het schatten van de odds ratio's (OR's) en 95% betrouwbaarheidsintervallen (CI's). Al deze tests zijn tweezijdig en de significantieniveaus zijn vastgesteld op een P-waarde < 0,05. Alle statistische analyses worden uitgevoerd met behulp van het statistische pakket SPsS (SPSS Inc., Chicago, IL, VS).