Obciążenia chorobowe i stan leczenia

Tło Wirus zapalenia wątroby typu Delta (HDV) został po raz pierwszy odkryty przez Rizzetto pod koniec lat 70. XX wieku, podczas gdy grupa pacjentów z wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) wystąpiła we Włoszech z ciężkim zapaleniem wątroby. HDV jest wadliwym, jednoniciowym wirusem RNA, który wymaga funkcji cyklu życiowego zapewnianej przez HBV. Dlatego zakażenie wirusem HDV może wystąpić tylko u pacjentów z zakażeniem HBV, albo jako jednoczesna koinfekcja, albo nadkażenie. W porównaniu z przewlekłą pojedynczą infekcją HBV, podwójne infekcje HBV i HDV prowadzą do cięższej choroby wątroby, ze zwiększonym odsetkiem marskości i dekompensacji wątroby oraz zwiększoną częstością występowania raka wątrobowokomórkowego (HCC).

Oszacowano, że około 5% przewlekłych nosicieli HBV jest jednocześnie zakażonych HDV, co prowadzi do tego, że około 15-20 milionów ludzi jest nosicielami HDV na całym świecie. Jednak jego rozpowszechnienie różni się w różnych regionach geograficznych. Niektóre obszary lub kraje zostały opisane jako obszary o wysokim rozpowszechnieniu, takie jak Afryka Środkowa i Zachodnia, Europa Wschodnia, Bliski Wschód, Mongolia, Rosja i Wietnam. Tajwan jest krajem o wysokiej endemii zakażeń HBV przed wdrożeniem programu powszechnych szczepień niemowląt przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu B, który został uruchomiony w 1984 r. Następnie częstość występowania zakażenia HBV spadła z 20% do 12% w populacji powyżej 35 roku życia. Po 30 latach ogólnokrajowego programu szczepień przeciw HBV częstość występowania zakażenia HDV w populacji ogólnej pozostaje niska, od 5-8% w 1986 r. do 4,4% w 2012 r. Jednakże nastąpił znaczny spadek częstości występowania ostrej nadkażenia wirusem HDV w populacji ogólnej, z 23,7% w 1983 roku do 4,2% w 1995 roku. Warto zauważyć, że znacznie wzrosła częstość występowania zakażenia wirusem HDV wśród osób zażywających narkotyki w formie iniekcji (IDU), zwłaszcza u osób z zakażeniem ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV).

Obecnie możliwości leczenia zakażenia wirusem HDV pozostają ograniczone, a interferon pozostaje w zastoju jako jedyna dostępna terapia. Po leczeniu nadal można było zaobserwować nawrót. Połączenie analogów nukleozydów (NA) z IFN nie przyniosło żadnych korzyści w porównaniu z monoterapią IFN. Obecnie istnieją trzy nowe podejścia terapeutyczne do przewlekłego zakażenia wirusem HDV, a mianowicie Myrcludex B, lonafarnib i REP2139-Ca. Spośród nich REP 2139 w połączeniu z PegIFN indukował klirens HDV-RNA i HBsAg w surowicy u około połowy pacjentów, po czym następował wzrost poziomu anty-HBs. Jeśli wstępne dane się potwierdzą, połączenie Peg IFN z REP 2139 będzie w niedalekiej przyszłości reprezentować się w terapii CHD. W związku z tym potrzebne jest zaktualizowane rozpowszechnienie zakażenia wirusem HDV, zwłaszcza w kraju o wysokiej endemii zakażenia HBV, aby lepiej zrozumieć stan CHD na Tajwanie.

Pacjenci i metody I. Część 1 Prospektywne badanie Badacze zorganizują wieloośrodkową, prospektywną platformę badawczą w celu zapisania wszystkich osób zakażonych HBV/HDV z referencyjnych ośrodków hepatologicznych na Tajwanie. Próbka krwi zostanie pobrana w czasie wizyty, po uzyskaniu zgody IRB. Po odwirowaniu surowica będzie przechowywana w temperaturze -80°C i wysłana do testu HDV RNA. PI dokonają przeglądu wszystkich osób z dodatnim wynikiem HBsAg przed włączeniem do tego badania. Dane demograficzne, kliniczne i laboratoryjne oraz historia pacjenta będą gromadzone we wspólnej bazie danych. Rozpoznanie marskości wątroby opiera się na biopsji wątroby (Metavir F4 lub Ishak ≧ 5) lub ultrasonograficznym potwierdzeniu marskości wątroby z objawami nadciśnienia wrotnego (powiększenie śledziony lub obecność żylaków przełyku lub żołądka) lub fibroscan >12kPa. Rozpoznanie HCC opiera się na kryteriach wytycznych postępowania Europejskiego Towarzystwa Badań nad Wątrobą (EASL) lub Amerykańskiego Towarzystwa Badań nad Chorobami Wątroby (AASLD). Badanie fibroscan zostanie wykonane u pacjentów z seropozytywnością anty-HDV.

Test laboratoryjny

1. Badacze zmierzą poziomy hemogramu, AST, ALT, bilirubiny całkowitej, płytek krwi, ALP, rGT, albuminy, GluAC, HBA1C, albuminy, INR, AFP, kreatyniny, eGFR, HBsAg, ilościowo HBsAg, anty-HBc, HBeAg, anty -HBe, HBV DNA, genotyp HBV, anty-HDV, HDV RNA i genotyp RNA HDV w momencie włączenia do badania.
2. Dane dotyczące BMI i punktacja Child-Pugh (u pacjentów z marskością wątroby) w momencie włączenia do badania. Zgromadzone zostaną dane dotyczące palenia tytoniu, spożycia alkoholu, kawy i zielonej herbaty, cukrzycy, rodzinnej historii HCC.
3. Śledczy zbiorą 10 cm3 surowicy. Serologia Obecność HBsAg, HBeAg, przeciwciał anty-HCV i przeciwciał anty-HDV zostanie określona przy użyciu komercyjnych zestawów testowych (HBsAg EIA, Abbott, North Chicago, IL; HBeAg EIA, Abbott; anty-HCV, EIA 3.0, Abbott; anty-HDV, ELISA, GBC). Miana HBsAg będą oznaczane ilościowo za pomocą zestawów odczynników ElecsysHBsAg II Quant (Roche Diagnostics, Indianapolis, IN) zgodnie z instrukcjami producenta z dolną granicą wykrywalności 0,05 IU/ml. DNA HBV będzie oznaczane ilościowo za pomocą testu COBAS TaqMan HBV (CAP-CTM; Roche Molecular Systems, Inc., Branchburg, NJ, USA) z dolną granicą wykrywalności 20 IU/ml. RNA wirusa HDV w surowicy zostanie wykryte przy użyciu wewnętrznego PCR, jak opisano wcześniej, z dolną granicą wykrywalności 400 kopii/ml.

Genotypowanie HBV i HDV Genotypy HBV zostaną określone przy użyciu polimorfizmu długości fragmentów restrykcyjnych na powierzchni genu HBV (między pozycjami nukleotydów 256 i 796), jak opisano wcześniej. Genotypy HDV zostaną również określone przy użyciu metody polimorfizmu długości fragmentów restrykcyjnych PCR, jak opisano wcześniej.

HDV RNA II. Część 2 Badanie retrospektywne Badacze będą gromadzić dane kliniczne pacjentów z dodatnim wynikiem na obecność przeciwciał anty-HDV w okresie od września 2018 r. do grudnia 2019 r. Badacze zbiorą następujące dane, jeśli są dostępne na wykresie: poziomy hemogramu, AST, ALT, bilirubina całkowita, płytki krwi, ALP, rGT, albumina, GluAC, HBA1C, albumina, INR, AFP, kreatynina, eGFR, HBsAg, ilościowy HBsAg , anty-HBc, HBeAg, anty-HBe, DNA HBV, genotyp HBV, anty-HDV, RNA HDV i genotyp RNA HDV w chwili włączenia do badania.

Dane dotyczące BMI i punktacja Child-Pugh (u pacjentów z marskością wątroby) w momencie włączenia do badania. Zgromadzone zostaną dane dotyczące palenia tytoniu, spożycia alkoholu, kawy i zielonej herbaty, cukrzycy, rodzinnej historii HCC.

Analizy statystyczne Testami statystycznymi zastosowanymi w tym badaniu są test t Studenta oraz test chi-kwadrat. Ponadto analiza wielowymiarowa zostanie wykorzystana do oszacowania ilorazów szans (OR) i 95% przedziałów ufności (CI). Wszystkie te testy są dwustronne, a poziomy istotności są ustawione na wartość P < 0,05. Wszystkie analizy statystyczne zostaną przeprowadzone przy użyciu pakietu statystycznego SPsS (SPSS Inc., Chicago, IL, USA).