Zátěž nemocí a stav léčby

Pozadí Virus hepatitidy Delta (HDV) poprvé objevil Rizzetto na konci 70. let 20. století, zatímco skupina pacientů s virem hepatitidy B (HBV) měla v Itálii těžkou hepatitidu. HDV je defektní, jednovláknový RNA virus, který vyžaduje funkci životního cyklu zajišťovanou HBV. Proto se infekce HDV může objevit pouze u pacientů s infekcí HBV, a to buď jako současná koinfekce nebo superinfekce. Ve srovnání s chronickou monoinfekcí HBV vedou duální infekce HBV a HDV k závažnějšímu onemocnění jater se zvýšeným výskytem cirhózy a jaterní dekompenzace a zvýšeným výskytem hepatocelulárního karcinomu (HCC).

Odhaduje se, že asi 5 % chronických přenašečů HBV je koinfikováno HDV, což vede k tomu, že odhadem 15-20 milionů lidí je celosvětově přenašeči HDV. Jeho prevalence se však v různých geografických oblastech liší. Některé oblasti nebo země byly popsány jako vysoce rozšířené, jako je střední a západní Afrika, východní Evropa, Střední východ, Mongolsko, Rusko a Vietnam. Tchaj-wan je zemí s vysokým endemickým výskytem infekce HBV před zavedením univerzálního programu imunizace kojenců proti hepatitidě B, který byl zahájen v roce 1984. Poté se míra prevalence infekce HBV snížila z 20 % na 12 % v populaci starší 35 let. Po 30 letech národního programu očkování proti HBV zůstává prevalence infekce HDV v obecné populaci nízká, z 5–8 % v roce 1986 na 4,4 % v roce 2012. V běžné populaci však došlo k významnému poklesu výskytu akutní superinfekce HDV, a to z 23,7 % v roce 1983 na 4,2 % v roce 1995. Stojí za zmínku, že významně zvýšená prevalence infekce HDV mezi injekčními uživateli drog (IDU), zejména u pacientů s infekcí virem lidské imunitní nedostatečnosti (HIV).

V současné době zůstávají možnosti léčby infekce HDV omezené a interferon zůstává jako jediná dostupná léčba na mrtvém bodě. Po léčbě bylo možné stále pozorovat relaps. Kombinace nukleos(t)idových analogů (NA) s IFN nepřinesla žádný přínos ve srovnání s monoterapií IFN. V současné době existují tři nové terapeutické přístupy pro chronickou HDV infekci, jmenovitě Myrcludex B, lonafarnib a REP2139-Ca. Z nich REP 2139 v kombinaci s PegIFN indukoval clearance sérové ​​HDV-RNA a HBsAg asi u poloviny pacientů, následovanou zvýšením anti-HBs. Pokud se předběžná data potvrdí, bude v terapii ICHS v blízké budoucnosti zastupovat kombinace Peg IFN s REP 2139. K dalšímu pochopení stavu ICHS na Tchaj-wanu je proto zapotřebí aktualizovaná prevalence infekce HDV, zejména v zemi s vysokým endemickým výskytem infekce HBV.

Pacienti a metody I. Část 1 Vyšetřovatelé prospektivní studie zorganizují multicentrickou platformu pro prospektivní studii, aby zaregistrovali všechny HBV/HDV pozitivní jedince z referenčních hepatologických center na Tchaj-wanu. Vzorek krve bude odebrán v době návštěvy po schválení IRB. Po centrifugaci bude sérum skladováno při -80 °C a odesláno k testu HDV RNA. PI zkontrolují všechny HBsAg pozitivní jedince před zařazením do této studie. Demografické, klinické a laboratorní údaje a anamnéza pacienta budou shromažďovány ve společné databázi. Diagnóza cirhózy je založena na jaterní biopsii (Metavir F4 nebo Ishak ≧ 5) nebo na ultrasonografickém průkazu jaterní cirhózy se známkami portální hypertenze (splenomegalie nebo přítomnost jícnových či žaludečních varixů) nebo fibroscanu >12 kPa. Diagnóza HCC je založena na kritériích praktických pokynů Evropské asociace pro studium jater (EASL) nebo Americké asociace pro studium jaterních onemocnění (AASLD). Fibroscan bude proveden u pacientů se séropozitivitou anti-HDV.

Laboratorní test

1. Vyšetřovatelé budou měřit hladiny hemogramu, AST, ALT, bilirubinu-celkového, krevních destiček, ALP, rGT, albuminu, GluAC, HBA1C, albuminu, INR, AFP, kreatininu, eGFR, HBsAg, kvantitativního HBsAg, anti-HBc, HBeAg, anti -HBe, HBV DNA, HBV genotyp, anti-HDV, HDV RNA a HDV RNA genotyp při zápisu do studie.
2. Údaje o BMI a Child-Pugh skóre (u pacientů s cirhózou) při zařazení do studie. Zjišťuje se kuřácký stav, konzumace alkoholu, kávy a zeleného čaje, cukrovka, rodinná anamnéza HCC.
3. Vyšetřovatelé odeberou 10cc séra. Sérologie Přítomnost HBsAg, HBeAg, anti-HCV protilátek a anti-HDV protilátek bude stanovena pomocí komerčních testovacích souprav (HBsAg EIA, Abbott, North Chicago, IL; HBeAg EIA, Abbott; anti-HCV, EIA 3.0, Abbott; anti-HDV, ELISA, GBC). Titry HBsAg budou kvantifikovány pomocí reagenčních souprav ElecsysHBsAg II Quant (Roche Diagnostics, Indianapolis, IN) podle pokynů výrobce se spodním limitem detekce 0,05 IU/ml. HBV DNA bude kvantifikována pomocí testu COBAS TaqMan HBV (CAP-CTM; Roche Molecular Systems, Inc., Branchburg, NJ, USA) se spodním limitem detekce 20 IU/ml. Sérová HDV RNA bude detekována pomocí in-house PCR, jak bylo popsáno dříve, se spodním limitem detekce 400 kopií/ml.

Genotypování HBV a HDV Genotypy HBV budou stanoveny pomocí polymorfismu délky restrikčních fragmentů na povrchovém genu HBV (mezi nukleotidovými pozicemi 256 a 796), jak bylo popsáno dříve. Genotypy HDV budou také určeny pomocí metody polymorfismu délky restrikčních fragmentů PCR, jak bylo popsáno dříve.

HDV RNA II. Část 2 Retrospektivní studie Vyšetřovatelé budou shromažďovat klinická data pro pacienty pozitivní na anti-HDV od září 2018 do prosince 2019. Vyšetřovatelé budou shromažďovat následující údaje, pokud jsou v grafu k dispozici: hladiny hemogramu, AST, ALT, Bilirubin-celkový, krevní destičky, ALP, rGT, albumin, GluAC, HBA1C, albumin, INR, AFP, kreatinin, eGFR, HBsAg, kvantitativní HBsAg , anti-HBc, HBeAg, anti-HBe, HBV DNA, genotyp HBV, genotyp anti-HDV, HDV RNA a HDV RNA při zápisu do studie.

Údaje o BMI a Child-Pugh skóre (u pacientů s cirhózou) při zařazení do studie. Zjišťuje se kuřácký stav, konzumace alkoholu, kávy a zeleného čaje, cukrovka, rodinná anamnéza HCC.

Statistické analýzy Statistické testy použité v této studii jsou Studentův t test a chí-kvadrát test. Kromě toho bude pro odhad poměrů šancí (OR) a 95% intervalů spolehlivosti (CI) použita vícerozměrná analýza. Všechny tyto testy jsou oboustranné a hladiny významnosti jsou nastaveny na hodnotu P < 0,05. Všechny statistické analýzy budou provedeny pomocí statistického balíčku SPsS (SPSS Inc., Chicago, IL, USA).