アジュバント抗PD-1抗体療法後の初期黒色腫再発の治療のための新規RNAナノ粒子ワクチン
調査の概要
詳細な説明
メラノーマはフロリダ州において増加する公衆衛生上の懸念事項です。免疫チェックポイント阻害剤（ICI）の出現は、進行性メラノーマの治療に革命をもたらしました。残念ながら、補助療法として、ICI治療開始後1年以内に最大30％の被験者が疾患の再発を経験します。先行研究では、補助ICI治療中または治療完了直後に進行する被験者は、その後の免疫療法に反応しにくい、より攻撃的な疾患経過を示すことが示されています。補助療法後のICI治療失敗の一因は、腫瘍微小環境（TME）の免疫抑制的な性質と、専門的な抗原提示細胞（APC）の活性化の欠如です。これらのAPCは、自然免疫活性化の不足と骨髄由来抑制細胞（MDSC）からの抑制により、免疫検出のための腫瘍抗原を提示できない不活性状態に留まります。同様に、稀な亜型を除き、軟部組織肉腫（STS）は免疫抑制的なTMEに富み、ICI療法への抵抗性を引き起こします。
私たちは、腫瘍特異的適応性T細胞応答を誘導しながら、同時にTMEに浸透し再プログラムする新規RNA-脂質粒子（RNA-LP）ワクチンを開発しました。このワクチンは、腫瘍由来mRNAとpp65全長リソソーム関連膜タンパク質（LAMP1）mRNAを脂質ナノ粒子の「玉ねぎ状」パッケージに積層する新規エンジニアリング設計を採用しています。これらのRNA-LPはTMEに局在し、複数の自然免疫経路を活性化することでAPCを活性化し、MDSCの機能を抑制します。LAMP mRNAは、前臨床モデリングで観察されたように自然免疫活性化を改善し、ワクチン接種に対するT細胞受容体特異的免疫応答の追跡を可能にするために追加されています。本研究では、補助ICI治療中または治療完了直後に進行する被験者において、被験者由来RNA-LPワクチンの使用を提案します。抗腫瘍免疫応答の再プライミングとTMEの変化を通じて、ICI療法の有効性を改善できると提案します。
有効であれば、この治療はこの攻撃的なメラノーマおよびSTSのサブセットの管理に革命をもたらし、全生存率を改善します。本研究はまた、早期ICI抵抗性のメカニズムに関する重要な情報を収集し、自然免疫細胞抵抗性および治療反応の新規バイオマーカーを同定し、最先端の個別化免疫学的アプローチを治療に提供します。
研究の種類
入学 (推定)
段階
- フェーズ 1
連絡先と場所
研究場所
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Florida
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Gainesville、Florida、アメリカ、32608
- University of Florida
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
説明
包含基準:
- 18歳以上の成人
- -アジュバントaPD1療法を受けている間、RECIST 1.1基準による進行性疾患（PD）の証拠が必要、またはステージIIB-IVのメラノーマのアジュバント治療完了後6か月以内に進行
- -PD1または組み合わせaPD1 / CTLA-4阻害のいずれかを受けた必要があります 外科的切除後のステージIIB-IVメラノーマの補助療法として
- BRAF 野生型である必要があります
- ECOGパフォーマンス≤1
指定範囲内のラボ値:
- -血清直接ビリルビン≤1.5 x ULN（正常の上限）
- -ASTおよびALT≤2.5 x ULN（肝転移が確認された場合：ASTおよびALT≤5 x ULN）
- クレアチニンクリアランス (CrCl) ≥ 15 ml/分 (修正された Cockcroft and Gault 式に基づく)
- RNA-NPワクチン開発のための外科的サンプリングに修正可能な疾患を持っている必要があります
- 被験者は、登録時に複数の活動性悪性腫瘍を有していてはなりません（その自然史または治療が治験レジメンの安全性または有効性評価を妨げる可能性のない以前または同時の悪性腫瘍を有する被験者[治療によって決定されるように）医師および PI によって承認された] が含まれる場合があります)
- -被験者から得られた書面によるインフォームドコンセント。 被験者は、研究に関連するすべての手順に従うことに同意します。
- -出産の可能性のある女性被験者は、スクリーニング時に血清妊娠検査が陰性でなければなりません
- 妊娠の可能性がある女性（WOCBP）は、妊娠を避けるために適切な避妊法を使用している必要があります 研究中および研究治療の最後の投与後少なくとも4か月間 妊娠のリスクを最小限に抑えます。 試験に登録する前に、出産の可能性のある女性には、試験参加中の妊娠を避けることの重要性と、意図しない妊娠の潜在的な危険因子について説明する必要があります。
WOCBP には、初経を経験し、外科的不妊手術 (子宮摘出術、両側卵管結紮術、または両側卵巣摘出術) が成功していない女性、または閉経後ではない女性が含まれます。
- 別の原因がなく連続して12か月以上続く無月経、または
ホルモン補充療法 (HRT) を受けている月経不順の女性の場合、35 mIU/mL を超える血清卵胞刺激ホルモン (FSH) レベルが記録されています。
- -出産の可能性のある女性パートナーを持つ男性は、医師が承認した避妊方法（禁欲、コンドーム、精管切除術など）を使用することに同意する必要があります 研究を通して、および研究治療の最後の投与から4か月間は子供の妊娠を避ける必要があり、そうしないことに同意する必要があります研究治療期間中に精子を提供する
除外基準:
- ただし、アクティブな二次悪性腫瘍を有する被験者は、以前に初期段階の悪性腫瘍（非黒色腫皮膚癌、上皮内乳管癌、または前立腺限局性前立腺癌）を治療したことがあり、5年間の追跡後に疾患再発の証拠はありません 許可されます
- -以前のaPD1療法の中止につながる免疫介在性治療関連の有害反応の歴史を持つ被験者 または任意のモノクローナル抗体に対する重度の過敏症反応、または aPD1療法の継続的な使用を妨げる研究者の意見におけるその他のベースラインリスク
- -別の臨床試験で治験薬を受け取った被験者は、この研究に登録する前に、28日間または治験薬の少なくとも5半減期のいずれか短い方を待つ必要があります
- -非経口抗生物質、抗ウイルス薬、または抗真菌薬を必要とする制御されていない感染症の被験者 ワクチン作成のための組織採取の7日前またはワクチン投与の数日前まで（予防薬の被験者は許容されます）
- -生命を脅かす病気、病状、または臓器系の機能不全を有する被験者で、研究者の意見では、被験者の安全を損なう可能性があります
- -既知の活動性B型肝炎ウイルスまたは未治療のC型肝炎ウイルスを有する被験者
- 臨床的に関連する活動性自己免疫疾患
- 症候性うっ血性心不全 (NYHA 3 または 4)
- 不安定狭心症の方
- -脾臓摘出後の被験者
- -活性物質または賦形剤のいずれかに対する既知の過敏症
- -CD4 + T細胞が350細胞/ ul以下のヒト免疫不全ウイルスの被験者、施設の標準検査によって決定された陽性のウイルス量、または過去12か月以内の日和見感染を定義するAIDSの病歴
- -妊娠を回避するために許容される方法を使用したくない、または使用できない出産の可能性のある女性または男性 研究期間全体および研究治療の最後の投与後少なくとも4か月間
- 妊娠中または授乳中の女性
- -プロトコル療法の使用を禁忌とする、または研究の結果の解釈に影響を与える可能性のある疾患または状態の合理的な疑いを与える、または被験者を治療中の医師の意見では、治療合併症のリスクが高い
- -試験治療の初回投与前30日以内の生ウイルスを含むワクチンの投与。 注: ほとんどのインフルエンザ ワクチンは、弱毒生ウイルスである鼻腔内バイナー (インフルエンザ ミスト) を除いて、死滅ウイルスであるため、最初の接種の 30 日前から禁止されています。 COVID ワクチンの非生バージョンは許可されます。
- 非自発的に投獄された囚人または被験者、または精神医学的または身体的病気の治療のために強制的に拘留された被験者。
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：なし
- 介入モデル：順次割り当て
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：mRNA-ナノ粒子 (mRNA-NP) ワクチン
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All participants will receive three doses of RNA-LP vaccine (1 dose every 2 weeks) intravenously. The vaccine dose given will be determined by a 3 + 3 design with cohort sizes of 3 participants. Cohorts will be agnostic of disease indication. Participants will be given one of the following vaccine doses: Dose Level -2: 0.00015625 mg/kg of mRNA encapsulated in 0.00234375 mg/kg lipid particles (LPs) Dose Level -1 (Starting Dose Level): 0.0003125 mg/kg of mRNA encapsulated in 0.0046875 mg/kg LPs Dose Level 0: 0.000625 mg/kg of mRNA encapsulated in 0.009375 mg/kg LPs Dose Level 1: 0.00125 mg/kg mRNA encapsulated in 0.01875 mg/kg LPs Dose Level 2: 0.0025 mg/kg mRNA encapsulated in 0.0375 mg/kg LPs
他の名前：
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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最大耐量
時間枠：2ヶ月
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RNA NP ワクチンの最大耐用量を決定します。
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2ヶ月
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RNA-NPワクチンによる治療の可能性
時間枠：4週間
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RNA-NPワクチンによる治療の実現可能性を決定します。これは、腫瘍サンプリングとワクチン生成を受け、3回の全接種ワクチン接種シリーズ全体で治療のために十分なワクチンを生産することができ、接種から4週間の時間枠内で行うことができる被験者の割合として定義されます。使用のためのワクチン送達への腫瘍サンプリング。
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4週間
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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全体の回答率
時間枠：4週間
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3 回のワクチン接種シリーズの完了後、RECIST 1.1 基準によって完全または部分的な応答を達成した被験者の割合として定義される、全体的な応答率を決定します。
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4週間
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無増悪生存期間
時間枠：5年
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無増悪生存率 (PFS) を決定します。これは、研究登録から、RNA-LP ワクチン接種後の免疫チェックポイント阻害の再開後の進行までの時間として定義されます。
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5年
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協力者と研究者
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捜査官
- 主任研究者：Leighton Elliott, MD、University of Florida
出版物と役立つリンク
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (推定)
研究の完了 (推定)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (実際)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
本研究に関する用語
追加の関連 MeSH 用語
その他の研究ID番号
- UF-CUT-001
- IRB202200462 (その他の識別子：University of Florida)
- OCR41806 (その他の識別子：University of Florida)
医薬品およびデバイス情報、研究文書
米国FDA規制医薬品の研究
米国FDA規制機器製品の研究
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