Uusi RNA-nanohiukkasrokote varhaisen melanooman uusiutumisen hoitoon anti-PD-1-adjuvanttivasta-ainehoidon jälkeen
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Ehdot
Interventio / Hoito
Yksityiskohtainen kuvaus
Melanooma on kasvava kansanterveysongelo Floridan osavaltiossa. Immune checkpoint -estäjien (ICI) tulo on mullistanut edistyneen melanooman hoidon. Valitettavasti adjuvanttihoidossa jopa 30 % potilaista saa taudin uusiutuman vuoden sisällä ICI-hoidon aloittamisesta. Aikaisemmat tutkimukset ovat osoittaneet, että potilailla, joiden tauti etenee adjuvantin ICI-hoidon aikana tai pian sen päätyttyä, on aggressiivisempi tautikulku, joka reagoi heikosti myöhempään immunoterapiaan. Yksi syy ICI:n epäonnistumiseen adjuvanttihoidon jälkeen on kasvaimen mikroympäristön (TME) immuunitoiminnan tukahduttava luonne ja ammattimaisten antigeenin esittävien solujen (APC) aktivoitumisen puute. Nämä APC:t pysyvät inertissä tilassa eivätkä pysty esittämään kasvaimen antigeenejä immuunijärjestelmän havaitsemiseksi, koska luontaisen immuniteetin aktivaatio puuttuu ja myeloideistä peräisin olevat tukahduttajasolut (MDSC) estävät niitä. Samoin harvinaisia alatyyppejä lukuun ottamatta pehmytkudosarkoomat (STS) ovat rikastuneet immuunitoimintaa tukahduttavalla TME:llä, mikä johtaa vastustuskykyyn ICI-hoitoa kohtaan.
Olemme kehittäneet uudenlaisen RNA-lipidihiukkas (RNA-LP) -rokotteen, joka tunkeutuu ja ohjelmoi TME:n uudelleen samanaikaisesti indusoiden kasvaimen spesifistä adaptiivista T-soluvastausta. Tämä rokote hyödyntää uudenlaista suunnittelua, jossa kasvaimesta peräisin oleva mRNA kerrostetaan lipidinanohiukkasten "sipulimaisessa" paketissa yhdessä pp65:n täyspituisen lysosomiaalisen kalvoproteiinin (LAMP1) mRNA:n kanssa. Nämä RNA-LP:t paikallistuvat TME:hen ja aktivoivat useita luontaisia reittejä, mikä aktivoi APC:t ja tukahduttaa MDSC:iden toimintaa. LAMP mRNA:ta lisätään parantamaan luontaisen immuniteetin aktivaatiota, kuten esikliinisissä malleissa on havaittu, ja mahdollistamaan T-solureseptorispesifisen immuunivasteen seurannan rokotuksen yhteydessä. Tässä tutkimuksessa ehdotamme potilaan johdetun RNA-LP-rokotteen käyttöä potilailla, joiden tauti etenee adjuvantin ICI-hoidon aikana tai pian sen päätyttyä. Esitämme, että uudelleenkäynnistämällä kasvaimen vastaisen immuunivasteen ja muuttamalla TME:tä voimme parantaa ICI-hoidon tehokkuutta.
Jos tämä hoito on tehokas, se mullistaa tämän aggressiivisen melanooma- ja STS-ryhmän hoidon parantaen kokonaiselossaoloa. Tämä tutkimus kerää myös tärkeää tietoa varhaisen ICI-vastustuskyvyn mekanismeista, tunnistaa uusia biomarkkereita luontaisten solujen vastustuskyvylle ja hoidon vasteelle, ja tarjoaa huipputason, personoidun immunologisen lähestymistavan hoitoon.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Arvioitu)
Vaihe
- Vaihe 1
Yhteystiedot ja paikat
Opiskelupaikat
-
-
Florida
-
Gainesville, Florida, Yhdysvallat, 32608
- University of Florida
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
- Aikuiset ≥ 18 vuotta vanhat
- Hänellä on oltava näyttöä etenevästä taudista (PD) RECIST 1.1 -kriteerien mukaan aPD1-adjuvanttihoidon aikana tai eteneminen 6 kuukauden sisällä IIB-IV-vaiheen melanooman adjuvanttihoidon päättymisestä
- Hänen on täytynyt saada joko PD1- tai yhdistelmäaPD1/CTLA-4-estoa adjuvanttihoitona vaiheen IIB-IV melanoomassa kirurgisen resektion jälkeen
- On oltava BRAF-villityyppiä
- ECOG-suorituskyky ≤ 1
Lab-arvot määritetyillä alueilla:
- Seerumin suora bilirubiini ≤ 1,5 x ULN (normaalin yläraja)
- ASAT ja ALT ≤ 2,5 x ULN (jos varmistetut maksametastaasit: ASAT ja ALT ≤ 5 x ULN)
- Kreatiniinipuhdistuma (CrCl) ≥ 15 ml/min (perustuu modifioituun Cockcroftin ja Gaultin kaavaan)
- Täytyy olla sairaus, joka voidaan korjata kirurgisella näytteenotolla RNA-NP-rokotteen kehittämiseksi
- Koehenkilöillä ei saa olla useampia kuin yksi aktiivinen pahanlaatuinen kasvain ilmoittautumishetkellä (potilaat, joilla on aiempi tai samanaikainen pahanlaatuinen kasvain, jonka luontainen historia tai hoito ei voi häiritä tutkimusohjelman turvallisuuden tai tehon arviointia [hoidon määrittelemänä lääkäri ja PI:n hyväksymä] voidaan sisällyttää)
- Tutkittavalta saatu kirjallinen tietoinen suostumus. Tutkittava sitoutuu noudattamaan kaikkia tutkimukseen liittyviä menettelytapoja.
- Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla on oltava negatiivinen seerumin raskaustesti seulonnassa
- Hedelmällisessä iässä olevien naisten (WOCBP) on käytettävä asianmukaista ehkäisymenetelmää raskauden välttämiseksi koko tutkimuksen ajan ja vähintään neljän kuukauden ajan viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen raskauden riskin minimoimiseksi. Ennen tutkimukseen ilmoittautumista hedelmällisessä iässä oleville naisille on kerrottava raskauden välttämisen tärkeydestä tutkimukseen osallistumisen aikana ja mahdollisista tahattoman raskauden riskitekijöistä.
WOCBP sisältää kaikki naiset, joilla on ollut kuukautiset ja joille ei ole tehty onnistunutta kirurgista sterilointia (kohdunpoisto, molemminpuolinen munanjohtimien ligaation tai molemminpuolinen munanpoisto) tai joka ei ole postmenopausaalinen. Postmenopaussi määritellään seuraavasti:
- amenorrea, joka on kestänyt ≥ 12 kuukautta peräkkäin ilman muuta syytä, tai
Naisten, joilla on epäsäännölliset kuukautiset ja jotka saavat hormonikorvaushoitoa (HRT), dokumentoitu seerumin follikkelia stimuloivan hormonin (FSH) taso on yli 35 mIU/ml.
- Miesten, joilla on hedelmällisessä iässä oleva naispuoliso, on suostuttava käyttämään lääkärin hyväksymiä ehkäisymenetelmiä (esim. raittiutta, kondomia, vasektomiaa) koko tutkimuksen ajan, ja heidän tulee välttää lasten raskaaksi tulemista neljän kuukauden ajan viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen, ja heidän on suostuttava siihen, että he eivät luovuttaa siittiöitä tutkimushoidon aikana
Poissulkemiskriteerit:
- Koehenkilöt, joilla on aktiivinen toinen pahanlaatuinen kasvain, mutta aiemmin hoidettuja varhaisen vaiheen pahanlaatuisia kasvaimia (ei-melanooma-ihosyöpä, ductal carcinoma in situ tai eturauhasen rajoitettu eturauhassyöpä), joilla ei ole merkkejä taudin uusiutumisesta viiden vuoden seurannan jälkeen, sallitaan.
- Potilaat, joilla on ollut immuunivälitteisiä hoitoon liittyviä haittavaikutuksia, jotka ovat johtaneet aiemman aPD1-hoidon keskeyttämiseen tai vakavaan yliherkkyysreaktioon jollekin monoklonaaliselle vasta-aineelle tai muuhun lähtötilanteen riskiin tutkijan mielestä, joka estää aPD1-hoidon jatkamisen
- Koehenkilöiden, jotka ovat saaneet tutkimuslääkettä toisessa kliinisessä tutkimuksessa, on odotettava 28 päivää tai vähintään 5 tutkimuslääkkeen puoliintumisaikaa sen mukaan, kumpi on lyhyempi ennen osallistumista tähän tutkimukseen.
- Potilaat, joilla on hallitsematon infektio, joka tarvitsee parenteraalisia antibiootteja, viruslääkkeitä tai sienilääkettä seitsemän päivän aikana ennen kudosten keräämistä rokotteen luomista varten tai jopa päivinä ennen rokotteen antamista (profylaktisia aineita käyttävät henkilöt hyväksytään)
- Koehenkilöt, joilla on mikä tahansa hengenvaarallinen sairaus, lääketieteellinen tila tai elinjärjestelmän toimintahäiriö, joka tutkijan mielestä voisi vaarantaa tutkittavan turvallisuuden
- Potilaat, joilla on tunnettu aktiivinen hepatiitti B -virus tai hoitamaton hepatiitti C -virus
- Kliinisesti merkittävä aktiivinen autoimmuunisairaus
- Oireinen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta (NYHA 3 tai 4)
- Koehenkilöt, joilla on epästabiili angina pectoris
- Koehenkilöt, joille on tehty pernan poisto
- Tunnettu yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai jollekin apuaineelle
- Potilaat, joilla on ihmisen immuunikatovirus, jonka CD4+T-solut ≤ 350 solua/ul, positiivinen viruskuorma laitoksen standarditesteillä määritettynä tai joilla on ollut AIDS, joka määrittelee opportunistisen infektion viimeisten 12 kuukauden aikana
- Naiset tai miehet, jotka voivat tulla raskaaksi ja jotka eivät halua tai pysty käyttämään hyväksyttävää menetelmää raskauden välttämiseksi koko tutkimusjakson ajan ja vähintään 4 kuukauden ajan viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen
- Naiset, joiden on vahvistettu olevan raskaana tai imettävät
- Mikä tahansa muu sairaus, aineenvaihduntahäiriö, fyysinen tutkimuslöydös tai kliinisen laboratorion löydös, joka antaa perusteltua epäilyä sairaudesta tai tilasta, joka on vasta-aiheinen protokollahoidon käyttämiselle tai joka saattaa vaikuttaa tutkimuksen tulosten tulkintaan tai saattaa tutkittavan suuri riski hoidon komplikaatioille, hoitavan lääkärin mielestä
- Elävää virusta sisältävän rokotteen antaminen 30 päivän sisällä ennen ensimmäistä koehoitoannosta. Huomautus: Useimmat influenssarokotteet ovat tapettuja viruksia, lukuun ottamatta intranasaalista viruksia (Flu-Mist), joka on heikennetty elävä virus ja siksi kielletty 30 päivää ennen ensimmäistä annosta. COVID-rokotteen ei-elävät versiot ovat sallittuja.
- Vangit tai koehenkilöt, jotka on vangittu tahattomasti, tai tutkittavat, jotka on pakollisesti vangittu joko psykiatrisen tai fyysisen sairauden hoitoon.
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
- Jako: Ei käytössä
- Inventiomalli: Peräkkäinen tehtävä
- Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Kokeellinen: mRNA-nanohiukkasrokote (mRNA-NP).
|
All participants will receive three doses of RNA-LP vaccine (1 dose every 2 weeks) intravenously. The vaccine dose given will be determined by a 3 + 3 design with cohort sizes of 3 participants. Cohorts will be agnostic of disease indication. Participants will be given one of the following vaccine doses: Dose Level -2: 0.00015625 mg/kg of mRNA encapsulated in 0.00234375 mg/kg lipid particles (LPs) Dose Level -1 (Starting Dose Level): 0.0003125 mg/kg of mRNA encapsulated in 0.0046875 mg/kg LPs Dose Level 0: 0.000625 mg/kg of mRNA encapsulated in 0.009375 mg/kg LPs Dose Level 1: 0.00125 mg/kg mRNA encapsulated in 0.01875 mg/kg LPs Dose Level 2: 0.0025 mg/kg mRNA encapsulated in 0.0375 mg/kg LPs
Muut nimet:
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Suurin siedetty annos
Aikaikkuna: 2 kuukautta
|
Määritä RNA-NP-rokotteen suurin siedetty annos
|
2 kuukautta
|
|
Hoidon toteutettavuus RNA-NP-rokotteella
Aikaikkuna: 4 viikkoa
|
Määritä RNA-NP-rokotteella tapahtuvan hoidon toteutettavuus, joka määritellään niiden potilaiden prosenttiosuutena, joille suoritetaan kasvainnäytteenotto ja rokotteen tuottaminen ja joilla voidaan tuottaa riittävästi rokotetta hoitoa varten kolmen annoksen rokotussarjan aikana ja 4 viikon aikaikkunassa rokotushetkestä. kasvainnäytteenotto rokotteen toimittamiseen käytettäväksi.
|
4 viikkoa
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Yleinen vastausprosentti
Aikaikkuna: 4 viikkoa
|
Määritä kokonaisvasteprosentti, joka määritellään niiden koehenkilöiden prosenttiosuutena, jotka saavuttavat joko täydellisen tai osittaisen vasteen RECIST 1.1 -kriteerien mukaan kolmen annoksen rokotussarjan jälkeen.
|
4 viikkoa
|
|
Etenemisvapaa selviytyminen
Aikaikkuna: 5 vuotta
|
Määritä etenemisvapaan eloonjäämisaste (PFS), joka määritellään ajaksi tutkimukseen ilmoittautumisesta taudin etenemiseen sen jälkeen, kun immuunitarkastuspisteen esto on alkanut uudelleen RNA-LP-rokotuksen jälkeen.
|
5 vuotta
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Sponsori
Yhteistyökumppanit
Tutkijat
- Päätutkija: Leighton Elliott, MD, University of Florida
Julkaisuja ja hyödyllisiä linkkejä
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Todellinen)
Ensisijainen valmistuminen (Arvioitu)
Opintojen valmistuminen (Arvioitu)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Todellinen)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Avainsanat
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
- Neoplasmat sivustoittain
- Neoplasmat
- Neoplasmat histologisen tyypin mukaan
- Ihosairaudet
- Neuroektodermaaliset kasvaimet
- Neoplasmat, sukusolut ja alkiot
- Kasvaimet, hermokudos
- Neuroendokriiniset kasvaimet
- Neoplasmat, side- ja pehmytkudokset
- Nevi ja melanoomat
- Ihon kasvaimet
- Iho- ja sidekudostaudit
- Melanooma
- Sarkooma
- Valmistetut materiaalit
- Tekniikka, teollisuus ja maatalous
- Biologiset tuotteet
- Monimutkaiset seokset
- Nanorakenteet
- Rokotteet
- Nanohiukkaset
Muut tutkimustunnusnumerot
- UF-CUT-001
- IRB202200462 (Muu tunniste: University of Florida)
- OCR41806 (Muu tunniste: University of Florida)
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .