転移性難治性NSCLCに対する放射線療法およびニボルマブによるBO-112の研究 (Noelia)

包含基準:

1. -書面によるインフォームドコンセントを提供する意思と能力
2. 18歳以上
3. -組織学的に確認された転移性NSCLCの診断（NSCLC腫瘍の組織学的確認は、転移性疾患のX線写真の証拠を伴う場合は許容されます）。
4. -BO-112の経皮IT注射に適した、直径が最小20 mmのアクセス可能な転移が少なくとも1つ。 肝転移 IT 注射の場合、治療する病変は主要な肝血管に浸潤できず (主な門脈、肝静脈、または大静脈への腫瘍浸潤の欠如を含むが、これらに限定されない)、生検に適している必要があります。 照射および注入された部位は、腫瘍生検にアクセスできる必要があります。
5. -RECIST v. 1.1によると、少なくとも1つの測定可能な病変の存在。 注: 存在する唯一の測定可能な病変である場合、これは注射用に選択された転移である可能性があります。
6. -転移性疾患の事前切除は、研究登録の6か月以上前に完了した場合に許可され、研究登録時に進行性疾患があります。
7. 患者は、抗 PD-1 または抗 PD-L1 阻害剤に抵抗性でなければなりません。 -以前に抗PD-1 / PD-L1療法を受けたことがある被験者は、少なくとも4か月の治療を受けている必要があります。 抗 CTLA-4 による前治療を受けた患者は、抗 CTLA-4 の最後の投与からニボルマブの最初の投与までに少なくとも 2.5 半減期 (30 日) が経過し、病歴がないことを条件として、登録することができます。抗 CTLA-4 による重度の免疫介在性副作用 (NCI CTCAE グレード 3 および 4)。 -これらの異常に対する承認された治療で進行したEGFRまたはALKゲノム腫瘍異常のある被験者は適格です。
8. -参加者は、少なくとも1つの病変に対してSABRの候補である必要があり、合計で5つ以下の照射転移があります。 1 つの臓器に最大 3 つの転移を照射できます。
9. -転移を記録するための画像検査を含む、研究登録前の21日以内の放射線腫瘍医による評価。

10. SABR による照射は、以前に照射された構造の 3 cm 以内に位置する転移を含めてはなりません。

    • -以前に40 Gyを超える放射線を照射した脊髄。
    • 50Gyを超える放射線を以前に照射した腕神経叢。
    • -以前に45 Gyを超える放射線を照射した小腸、大腸、または胃。
    • 50Gyを超える放射線を以前に照射した脳幹。
    • 以前に V20 Gy >30% で照射された肺。
11. -ECOGパフォーマンススケールで0または1のパフォーマンスステータスを持っています。

12. -スクリーニング時および試験治療の初回投与前の訪問1時に得られた以下の検査結果によって定義される適切な血液学的および末端器官機能：

    • ANC≧1.5×109/L。
    • 血小板数≧100×109/L。
    • ヘモグロビン≧9.0g/dL。
    • -ASTおよびALT≤2.5×ULN（肝転移がある場合は5×ULN）。
    • -血清総ビリルビン<2×ULN（既知のギルバート症候群の場合、血清ビリルビンレベル<3×ULN）。
    • -正常範囲内のプロトロンビン時間（PT）（または国際正規化比[INR]）および正常範囲内の活性部分プロトロンビン時間（aPTT）。
    • -血清クレアチニン<1.5×ULNまたはクレアチニンクリアランス≥30 mL /分（コッククロフト式ごとに計算）。
13. 出産の可能性のある女性参加者は、試験治療開始から10日以内に尿または血清妊娠検査で陰性でなければなりません。 尿検査が陽性または陰性と確認できない場合は、血清妊娠検査が必要になります。
14. 出産の可能性のある女性参加者は、避妊の2つの方法を使用するか、外科的に無菌であるか、研究の過程で異性愛活動を控える必要があります 研究薬の最後の投与後6か月。 (付録 7)。 出産の可能性のある参加者は、外科的に不妊手術を受けていないか、1年以上月経がない人です。
15. 男性参加者は、適切な避妊方法を使用することに同意し、研究療法の最初の投与から6か月後まで精子提供を控える必要があります 研究療法の最後の投与。

16. -HIV感染した参加者は、抗レトロウイルス療法（ART）を受けており、次のように定義された十分に制御されたHIV感染/疾患を持っている必要があります。

    • -ARTの参加者は、スクリーニング時にCD4 + T細胞数が350細胞/ mm3を超えている必要があります。
    • -ARTの参加者は、確認されたHIV RNAレベルとして定義されるウイルス学的抑制を達成および維持している必要があります 50コピー/ mLまたは資格の下限（検出限界未満） スクリーニング時にローカルで利用可能なアッセイを使用して、少なくとも12週間スクリーニングの前に。
    • ART の参加者は、研究登録 (1 日目) の少なくとも 4 週間前から、薬物の変更や用量の変更なしに、安定したレジメンを使用している必要があります。

17. HBsAg 陽性の参加者は、少なくとも 4 週間 HBV 抗ウイルス療法を受けており、無作為化前の HBV ウイルス量が検出できない場合に適格です。

    注: 参加者は、研究介入全体を通じて抗ウイルス療法を継続し、研究介入の完了後の HBV 抗ウイルス療法に関する地域のガイドラインに従う必要があります。

18. 以下の場合を除き、B 型肝炎のスクリーニング検査は必要ありません。

    • -HBV感染の既知の病歴。
    • 地域の保健当局によって義務付けられています。

19. -HCVウイルス負荷がスクリーニングで検出できない場合、HCV感染の病歴を持つ参加者は適格です。

    注: 参加者は、無作為化の少なくとも 4 週間前に根治的抗ウイルス療法を完了している必要があります。

20. 以下の場合を除き、C型肝炎スクリーニング検査は必要ありません。

    • -HCV感染の既知の病歴。
    • 地域の保健当局によって義務付けられています。
21. -研究およびフォローアップ手順を順守することができ、喜んで。

除外基準:

以下の基準のいずれかに該当する場合、被験者は研究から除外されます。

1. -Toll様受容体（TLR）アゴニストまたはスティングアゴニストによる以前の治療。
2. -最初の投与前4週間以内の化学療法、根治的（治癒的）放射線、または生物学的癌治療 研究治療。 注: 参加者は、以前の治療によるすべての有害事象 (AE) からグレード 1 以下またはベースラインまで回復している必要があります。 グレード2以下の神経障害のある参加者は対象となる場合があります。 参加者が大手術を受けた場合、治療開始前に介入による毒性および/または合併症から十分に回復している必要があります。
3. -試験治療の開始から1週間以内の緩和放射線療法（2週間以下の放射線療法）。 被験者は、放射線関連のすべての毒性から回復し、コルチコステロイドを必要とせず、放射線肺炎を発症していない必要があります。

4. 症候性、未治療、または進行中の中枢神経系 (CNS) 転移。 CNS 転移の治療歴のある患者は、以下の基準がすべて満たされている場合に適格です。

   • RECIST v. 1.1 による測定可能な疾患は、CNS の外に存在する必要があります。
   • 患者には頭蓋内出血や脊髄出血の既往はありません。
   • 転移は小脳またはテント上領域に限定されます (すなわち、中脳、橋、延髄、または脊髄への転移はありません)。
   • 中枢神経系に向けた治療が完了してからスクリーニング脳スキャンまでの間に、少なくとも 4 週間は中間的な放射線学的進行の証拠はありません。
   • 患者は神経学的観点から臨床的に安定しており、少なくとも 14 日間は CNS 疾患の治療としてコルチコステロイドを必要としません。 安定した用量での抗けいれん療法が許可されています。
5. 軟髄膜疾患の病歴。
6. 2 番目の悪性腫瘍の病歴。根治の可能性がある治療が完了し、2 年間悪性腫瘍の証拠はありません。
7. 平均余命は12週間未満。
8. -研究開始から1週間以内に全身療法を必要とする活動性感染症 治療。

9. -放射線療法を妨げる深刻な医学的合併症。 これらには以下が含まれますが、これらに限定されません。

   • 胸部放射線を必要とする患者における間質性肺疾患。
   • 消化管が放射線療法を受ける患者のクローン病、または腸が放射線療法を受ける患者の潰瘍性大腸炎。
   • ループスや強皮症などの結合組織障害。
   • -放射線療法に対する毒性の増加に関連する既知の遺伝性疾患（毛細血管拡張性運動失調症など）。

10. 肝転移のある患者の場合：

    • 中等度/重度の肝機能障害 (Child Pugh B または C)。
    • 主な門脈、肝静脈、または大静脈への肉眼的腫瘍浸潤を伴う肝転移。

11. 以前に治療された放射線量との実質的な重複:

    • 複合計画が本明細書の線量制限を満たしている限り、一般に事前の放射線療法が許可されます。
    • 以前に放射線治療を受けた患者については、生物学的実効線量計算を使用して、以前の線量を放射線治療技術マニュアルに記載されている許容線量と等しくする必要があります。 そのような場合はすべて、医療モニターおよび現場の責任ある放射線治療研究者と話し合う必要があります。
    • 過去 6 か月以内に放射線治療を受けた病変には放射線を照射しないでください。
12. コントロールされていない胸水、心膜液、または腹水があり、定期的なドレナージ処置が必要な場合 (月に 1 回またはそれ以上)。 留置カテーテル（PleurX®など）の使用は許可されています。

13. -特発性肺線維症の病歴、器質化肺炎（閉塞性細気管支炎など）、薬剤性肺炎、または特発性肺炎、または胸部コンピューター断層撮影（CT）スキャンのスクリーニングでの活動性肺炎の証拠。

    注：放射線領域の放射線肺炎の病歴<グレード3（線維症）は許可されています。

14. -過去2年間に全身治療を必要とした活動性の自己免疫疾患（すなわち、疾患修飾薬、コルチコステロイドまたは免疫抑制薬の使用による）。 補充療法（副腎または下垂体の機能不全に対するチロキシン、インスリン、または生理的コルチコステロイド補充療法など）は、全身療法とは見なされず、許可されています。
15. -鼻腔内、局所、および吸入コルチコステロイドまたは経口コルチコステロイドを除いて、登録前28日以内に全身免疫抑制療法を受けている プレドニゾンまたは同等物の10 mg /日を超えない生理学的用量。
16. -カポジ肉腫および/または多中心性キャッスルマン病の病歴を持つHIV感染参加者。
17. WOCBPの場合：治療前の妊娠または尿妊娠検査陽性（例：72時間以内）;または母乳育児。 尿検査が陽性または陰性と確認できない場合は、血清妊娠検査が必要になります。
18. -治験責任医師の意見では、被験者の安全に影響を与える、または被験者が研究およびフォローアップ手順を遵守する能力を妨げるその他の病状。
19. -治験薬の初回投与前28日以内に生ワクチンを接種した。 生ワクチンの例には、はしか、おたふくかぜ、風疹、水痘/帯状疱疹 (水ぼうそう)、黄熱病、狂犬病、カルメット-ゲラン菌 (BCG)、および腸チフスワクチンが含まれますが、これらに限定されません。 注射用の季節性インフルエンザワクチンは、一般にウイルス死滅ワクチンであり、許可されています。ただし、鼻腔内インフルエンザワクチンは弱毒生ワクチンであり、許可されていません。 COVID ワクチンを投与することはできますが、ワクチンと BO-112 の投与の間に少なくとも 72 時間のウォッシュ アウト期間を常に設けてください。
20. -現在参加している、または治験薬の研究に参加したことがある、または治験薬の初回投与前4週間以内に治験機器を使用した（治験のフォローアップ段階にある被験者は、前治験薬の最終投与から 4 週間経過している）。
21. -同種組織/固形臓器移植を受けています。
22. -治験責任医師の評価に基づいて、患者を肝内IT注射手順のリスクにさらす過去12か月以内の重大な出血イベント。

23. 凝固障害、治療用量の抗凝固療法、長時間作用型薬剤による治療など、BO-112 の腫瘍生検および IT 注射の禁忌。 -BO-112 IT注射の前に中断できない抗凝固薬または抗血小板薬には、次のものがあります。

    • BO-112 IT 注射の 7 日前から中止できないアスピリン。
    • BO-112 IT 注射の 7 日前から中止できないクマジン。
    • -BO-112 IT注射の24時間以上前に中止できない低分子量ヘパリン（LMWH）。
    • -BO-112 IT注射の4時間以上前に中止できない未分画ヘパリン（UFH）。
    • -BO-112 IT注射の4日前に中止できない経口直接トロンビン阻害剤（ダビガトラン）または直接因子Xa阻害剤（リバロキサバン、アピキサバン、およびエドキサバン）。

注: LMWH または UFH は、LMWH の最終用量が 24 時間以上前に投与されている限り、BO-112 IT 注射の前に上記の抗凝固剤のオン/オフを患者に移行させるために使用できます (担当医が適切と判断した場合)。 UFHの最後の用量は、治療の4時間以上前に投与されます。