Estudo de BO-112 com radioterapia e nivolumab para NSCLC metastático refratário (Noelia)

Critério de inclusão:

1. Disposto e capaz de fornecer consentimento informado por escrito
2. ≥18 anos de idade
3. Diagnóstico de NSCLC metastático confirmado histologicamente (a confirmação histológica de um tumor NSCLC é aceitável se acompanhada de evidência radiográfica de doença metastática).
4. Pelo menos 1 metástase acessível de no mínimo 20 mm de diâmetro que seja adequada para injeção IT percutânea de BO-112. Para injeção IT de metástase hepática, a lesão a ser tratada não pode infiltrar os vasos hepáticos principais (incluindo, mas não se limitando a, ausência de infiltração tumoral na veia porta principal, veia hepática ou veia cava) e deve ser passível de biópsia. O local irradiado e injetado deve ser acessível para a biópsia do tumor.
5. Presença de pelo menos 1 lesão mensurável de acordo com RECIST v. 1.1. Observação: esta pode ser a metástase selecionada para injeção se for a única lesão mensurável presente.
6. A ressecção prévia da doença metastática é permitida se concluída mais de 6 meses antes da inscrição no estudo e no momento da entrada no estudo houver doença progressiva.
7. Os pacientes devem ser refratários aos inibidores anti-PD-1 ou anti-PD-L1. Os indivíduos que receberam terapias anti-PD-1/PD-L1 anteriores devem ter recebido pelo menos 4 meses de tratamento. Pacientes que receberam tratamento anterior com anti-CTLA-4 podem ser inscritos, desde que pelo menos 2,5 meias-vidas (30 dias) tenham decorrido desde a última dose de anti-CTLA-4 até a primeira dose de nivolumabe e não haja histórico de efeitos adversos imunomediados graves de anti-CTLA-4 (NCI CTCAE Grau 3 e 4). Indivíduos com aberrações tumorais genômicas EGFR ou ALK com progressão em terapia aprovada para essas aberrações são elegíveis.
8. O participante deve ser candidato a SABR para pelo menos 1 lesão com não mais de 5 metástases irradiadas no total. Máximo de 3 metástases a serem irradiadas em qualquer órgão são permitidos.
9. Avaliação por um oncologista de radiação dentro de 21 dias antes do registro do estudo, incluindo exames de imagem para documentar metástases.

10. A irradiação por SABR não deve incluir metástases localizadas a 3 cm das estruturas previamente irradiadas:

    • Medula espinhal previamente irradiada para >40 Gy.
    • Plexo braquial previamente irradiado para >50 Gy.
    • Intestino delgado, intestino grosso ou estômago previamente irradiados para >45 Gy.
    • Tronco cerebral previamente irradiado para >50 Gy.
    • Pulmão previamente irradiado com V20 Gy prévio >30%.
11. Ter status de desempenho de 0 ou 1 na escala de desempenho ECOG.

12. Função hematológica e de órgão-alvo adequada definida pelos seguintes resultados laboratoriais obtidos na triagem e na Visita 1 antes da primeira dose do tratamento do estudo:

    • CAN ≥1,5 × 109/L.
    • Contagem de plaquetas ≥100 × 109/L.
    • Hemoglobina ≥9,0 g/dL.
    • AST e ALT ≤2,5 × LSN (5 × LSN se presença de metástases hepáticas).
    • Bilirrubina total sérica <2 × LSN (se conhecida síndrome de Gilbert, nível de bilirrubina sérica <3 × LSN).
    • Tempo de protrombina (PT) (ou relação normalizada internacional [INR]) dentro dos limites normais e tempo de protrombina parcial ativada (aPTT) dentro dos limites normais.
    • Creatinina sérica <1,5 × ULN ou depuração de creatinina ≥30 mL/min (calculado pela fórmula de cockcroft).
13. As participantes do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez de urina ou soro negativo dentro de 10 dias após o início do tratamento do estudo. Se o teste de urina for positivo ou não puder ser confirmado como negativo, será necessário um teste de gravidez sérico.
14. As participantes do sexo feminino com potencial para engravidar devem estar dispostas a usar 2 métodos de controle de natalidade ou ser cirurgicamente estéreis ou abster-se de atividade heterossexual durante o estudo até 6 meses após a última dose da medicação do estudo. (Apêndice 7). Participantes com potencial para engravidar são aquelas que não foram esterilizadas cirurgicamente ou não menstruaram por >1 ano.
15. O participante do sexo masculino deve concordar em usar um método anticoncepcional adequado e abster-se de doar esperma com a primeira dose da terapia do estudo até 6 meses após a última dose da terapia do estudo.

16. Os participantes infectados pelo HIV devem estar em terapia anti-retroviral (ART) e ter uma infecção/doença por HIV bem controlada definida como:

    • Os participantes em TARV devem ter uma contagem de células T CD4+ >350 células/mm3 no momento da triagem.
    • Os participantes em TARV devem ter alcançado e mantido a supressão virológica definida como nível confirmado de RNA do HIV abaixo de 50 cópias/mL ou o limite inferior de qualificação (abaixo do limite de detecção) usando o ensaio disponível localmente no momento da triagem e por pelo menos 12 semanas antes da triagem.
    • Os participantes em TARV devem estar em um regime estável, sem alterações nos medicamentos ou modificação da dose, por pelo menos 4 semanas antes da entrada no estudo (Dia 1).

17. Os participantes HBsAg positivos são elegíveis se tiverem recebido terapia antiviral HBV por pelo menos 4 semanas e tiverem carga viral HBV indetectável antes da randomização.

    Nota: Os participantes devem permanecer em terapia antiviral durante a intervenção do estudo e seguir as diretrizes locais para terapia antiviral HBV após a conclusão da intervenção do estudo.

18. Os testes de triagem para hepatite B não são necessários, a menos que:

    • História conhecida de infecção por HBV.
    • Conforme determinado pela autoridade de saúde local.

19. Os participantes com histórico de infecção por HCV são elegíveis se a carga viral de HCV for indetectável na triagem.

    Nota: Os participantes devem ter concluído a terapia antiviral curativa pelo menos 4 semanas antes da randomização.

20. Os testes de triagem para hepatite C não são necessários, a menos que:

    • História conhecida de infecção por HCV.
    • Conforme determinado pela autoridade de saúde local.
21. Capaz e disposto a cumprir os procedimentos de estudo e acompanhamento.

Critério de exclusão:

Os indivíduos são excluídos do estudo se algum dos seguintes critérios se aplicar:

1. Tratamento prévio com qualquer agonista do receptor Toll-like (TLR) ou agonista de picada.
2. Quimioterapia, radiação definitiva (curativa) ou terapia biológica do câncer dentro de 4 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo. Observação: os participantes devem ter se recuperado de todos os eventos adversos (EAs) devido a terapias anteriores para ≤ Grau 1 ou linha de base. Os participantes com neuropatia ≤Grau 2 podem ser elegíveis. Se os participantes receberam cirurgia de grande porte, eles devem ter se recuperado adequadamente da toxicidade e/ou complicações da intervenção antes de iniciar a terapia.
3. Radioterapia paliativa (≤2 semanas de radioterapia) dentro de 1 semana do início do tratamento do estudo. Os indivíduos devem ter se recuperado de todas as toxicidades relacionadas à radiação, não necessitar de corticosteróides e não ter tido pneumonia por radiação.

4. Metástases sintomáticas, não tratadas ou com progressão ativa do sistema nervoso central (SNC). Pacientes com histórico de metástases do SNC tratadas são elegíveis, desde que todos os critérios a seguir sejam atendidos:

   • Doença mensurável, conforme RECIST v. 1.1, deve estar presente fora do SNC.
   • O paciente não tem história de hemorragia intracraniana ou hemorragia da medula espinhal.
   • As metástases estão limitadas ao cerebelo ou à região supratentorial (isto é, não há metástases no mesencéfalo, ponte, bulbo ou medula espinhal).
   • Não há evidência de progressão radiológica intermediária por pelo menos 4 semanas entre a conclusão da terapia dirigida ao SNC e a varredura cerebral de triagem.
   • O paciente apresenta estabilidade clínica do ponto de vista neurológico e não necessita de corticosteroides como terapia para doença do SNC há pelo menos 14 dias. A terapia anticonvulsivante em dose estável é permitida.
5. Histórico de doença leptomeníngea.
6. História de uma segunda malignidade, a menos que o tratamento potencialmente curativo tenha sido concluído sem evidência de malignidade por 2 anos.
7. Expectativa de vida <12 semanas.
8. Infecção ativa requerendo terapia sistêmica dentro de 1 semana do início do tratamento do estudo.

9. Comorbidades médicas graves que impedem a radioterapia. Estes incluem, mas não estão limitados ao seguinte:

   • Doença pulmonar intersticial em pacientes que necessitam de radiação torácica.
   • Doença de Crohn em pacientes em que o trato gastrointestinal receberá radioterapia ou colite ulcerativa em que o intestino receberá radioterapia.
   • Distúrbios do tecido conjuntivo, como lúpus ou esclerodermia.
   • Distúrbios genéticos conhecidos associados ao aumento da toxicidade à radioterapia (por exemplo, ataxia telangiectasia).

10. Para pacientes com metástases hepáticas:

    • Disfunção hepática moderada/grave (Child Pugh B ou C).
    • Metástase(s) hepática(s) com infiltração tumoral macroscópica na veia porta principal, veia hepática ou veia cava.

11. Sobreposição substancial com um volume de radiação previamente tratado:

    • A radioterapia prévia em geral é permitida, desde que o plano composto atenda às restrições de dose aqui contidas.
    • Para pacientes previamente tratados com radiação, cálculos de dose efetiva biológica devem ser usados ​​para igualar as doses anteriores às doses de tolerância listadas no manual técnico de radioterapia. Todos esses casos devem ser discutidos com o Monitor Médico e o investigador de radioterapia responsável no local.
    • As lesões que foram tratadas com radioterapia nos últimos 6 meses não devem ser irradiadas.
12. Derrame pleural descontrolado, derrame pericárdico ou ascite que requerem procedimentos de drenagem recorrentes (uma vez por mês ou com mais frequência). O uso de um cateter permanente (por exemplo, PleurX®) é permitido.

13. História de fibrose pulmonar idiopática, pneumonia em organização (por exemplo, bronquiolite obliterante), pneumonite induzida por drogas ou pneumonite idiopática, ou evidência de pneumonia ativa na tomografia computadorizada (TC) de tórax

    Observação: é permitido histórico de pneumonite por radiação <grau 3 no campo de radiação (fibrose).

14. Doença autoimune ativa que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (ou seja, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou drogas imunossupressoras). A terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou hipofisária) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico e é permitida.
15. Receber terapia imunossupressora sistêmica dentro de 28 dias antes da inscrição, com exceção de corticosteroides intranasais, tópicos e inalatórios ou corticosteroides orais em doses fisiológicas não superiores a 10 mg/dia de prednisona ou equivalente.
16. Participantes infectados pelo HIV com história de sarcoma de Kaposi e/ou doença multicêntrica de Castleman.
17. Para WOCBP: gravidez ou teste de gravidez positivo na urina (por exemplo, dentro de 72 horas) antes do tratamento; ou amamentação. Se o teste de urina for positivo ou não puder ser confirmado como negativo, será necessário um teste de gravidez sérico.
18. Qualquer outra condição médica que possa afetar a segurança do sujeito ou interferir na capacidade do sujeito de cumprir o estudo e os procedimentos de acompanhamento, na opinião do investigador.
19. Recebeu uma vacina viva dentro de 28 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo. Exemplos de vacinas vivas incluem, entre outras, as seguintes: sarampo, caxumba, rubéola, varicela/zoster (catapora), febre amarela, raiva, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) e vacina contra febre tifóide. Vacinas contra influenza sazonal para injeção são geralmente vacinas de vírus mortos e são permitidas; no entanto, as vacinas intranasais contra influenza são vacinas vivas atenuadas e não são permitidas. As vacinas COVID podem ser administradas, mas sempre permitindo um período de eliminação de pelo menos 72 horas entre a vacina e a dose de BO-112.
20. Está atualmente participando ou participou de um estudo de um agente experimental ou usou um dispositivo experimental dentro de 4 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo (indivíduos que estão em uma fase de acompanhamento de um estudo experimental podem participar desde que foi 4 semanas após a última dose do agente experimental anterior).
21. Teve um transplante alogênico de tecido/órgão sólido.
22. Evento de sangramento significativo nos últimos 12 meses que coloca o paciente em risco para procedimento de injeção IT intra-hepática com base na avaliação do investigador.

23. Contra-indicações para biópsia tumoral e injeções IT de BO-112, como coagulopatia, tratamento com anticoagulante em dose terapêutica e tratamento com agentes de ação prolongada. Medicação anticoagulante ou antiplaquetária que não pode ser interrompida antes da injeção de BO-112 IT, incluindo:

    • Aspirina que não pode ser descontinuada por 7 dias antes da injeção de BO-112 IT.
    • Coumadin que não pode ser descontinuado por 7 dias antes da injeção de BO-112 IT.
    • Heparina de baixo peso molecular (HBPM) que não pode ser descontinuada > 24 horas antes da injeção de BO-112 IT.
    • Heparina não fracionada (UFH) que não pode ser descontinuada >4 horas antes da injeção de BO-112 IT.
    • Inibidor oral direto da trombina (dabigatrana) ou inibidor direto do fator Xa (rivaroxabana, apixabana e edoxabana) que não pode ser descontinuado por 4 dias antes da injeção de BO-112 IT.

Observação: HBPM ou HNF podem ser usados ​​para fazer a transição de pacientes para os anticoagulantes acima (se considerado apropriado pelo médico assistente) antes da injeção de BO-112 IT, desde que a última dose de HBPM seja administrada >24 horas antes aos tratamentos e a última dose de HNF é administrada >4 horas antes dos tratamentos.