전이성 불응성 NSCLC에 대한 방사선 요법 및 Nivolumab과의 BO-112 연구 (Noelia)

포함 기준:

1. 서면 동의서를 제공할 의지와 능력
2. ≥18세
3. 조직학적으로 확인된 전이성 NSCLC의 진단(NSCLC 종양의 조직학적 확인은 전이성 질환의 방사선학적 증거가 동반되는 경우 허용됨).
4. BO-112의 경피 IT 주사에 적합한 최소 20mm 직경의 접근 가능한 전이가 1개 이상 있습니다. 간 전이 IT 주입의 경우, 치료할 병변은 주요 간 혈관을 침윤할 수 없으며(주 문맥, 간정맥 또는 대정맥으로의 종양 침윤 부재를 포함하되 이에 국한되지 않음) 생검이 가능해야 합니다. 방사선 조사 및 주사 부위는 종양 생검에 접근할 수 있어야 합니다.
5. RECIST v. 1.1에 따라 최소 1개의 측정 가능한 병변이 존재합니다. 참고: 이것이 유일한 측정 가능한 병변인 경우 주사를 위해 선택한 전이일 수 있습니다.
6. 전이성 질환의 사전 절제는 연구 등록 전 6개월 이상 완료되고 연구 등록 시점에 진행성 질환이 있는 경우 허용됩니다.
7. 환자는 항 PD-1 또는 항 PD-L1 억제제에 반응하지 않아야 합니다. 이전에 항-PD-1/PD-L1 요법을 받은 피험자는 최소 4개월의 치료를 받아야 합니다. 이전에 항-CTLA-4로 치료를 받은 환자는 항-CTLA-4의 마지막 용량에서 니볼루맙의 첫 번째 용량까지 최소 2.5 반감기(30일)가 경과하고 병력이 없는 경우 등록할 수 있습니다. 항-CTLA-4(NCI CTCAE 3등급 및 4등급)로 인한 심각한 면역 매개 부작용. EGFR 또는 ALK 게놈 종양 이상이 있고 이러한 이상에 대해 승인된 요법에서 진행 중인 피험자가 적합합니다.
8. 참가자는 총 5개 이하의 방사선 조사된 전이가 있는 최소 1개의 병변에 대한 SABR의 후보여야 합니다. 한 기관에서 조사할 최대 3개의 전이가 허용됩니다.
9. 연구 등록 전 21일 이내에 방사선 종양 전문의의 평가(전이 문서화를 위한 영상 검사 포함).

10. SABR에 의한 방사선 조사는 이전에 방사선 조사된 구조의 3cm 이내에 위치한 전이를 포함해서는 안 됩니다.

    • 이전에 >40 Gy로 조사된 척수.
    • 이전에 >50 Gy로 조사된 상완 신경총.
    • 이전에 >45 Gy로 조사된 소장, 대장 또는 위.
    • 이전에 >50 Gy로 조사된 뇌간.
    • 이전에 이전에 V20 Gy >30%로 조사된 폐.
11. ECOG 수행 척도에서 수행 상태가 0 또는 1이어야 합니다.

12. 연구 치료의 첫 번째 투여 전 스크리닝 및 방문 1에서 얻은 다음 실험실 결과에 의해 정의되는 적절한 혈액학적 및 말단 기관 기능:

    • ANC ≥1.5 × 109/L.
    • 혈소판 수 ≥100 × 109/L.
    • 헤모글로빈 ≥9.0g/dL.
    • AST 및 ALT ≤2.5 × ULN(간 전이가 있는 경우 5 × ULN).
    • 혈청 총 빌리루빈 <2 × ULN(길버트 증후군이 알려진 경우 혈청 빌리루빈 수치 <3 × ULN).
    • 정상 한계 내의 프로트롬빈 시간(PT)(또는 국제 표준화 비율[INR]) 및 정상 한계 내의 활성화된 부분 프로트롬빈 시간(aPTT).
    • 혈청 크레아티닌 <1.5 × ULN 또는 크레아티닌 청소율 ≥30mL/min(cockcroft 공식에 따라 계산).
13. 가임 여성 참가자는 연구 치료 시작 10일 이내에 소변 또는 혈청 임신 검사에서 음성이어야 합니다. 소변 검사가 양성이거나 음성으로 확인할 수 없는 경우 혈청 임신 검사가 필요합니다.
14. 가임 여성 참가자는 2가지 피임 방법을 기꺼이 사용하거나 외과적으로 불임이거나 연구 약물의 마지막 투여 후 6개월까지 연구 과정 동안 이성애 활동을 삼가야 합니다. (부록 7). 가임기 참여자는 외과적으로 불임 수술을 받지 않았거나 월경이 1년 이상 지속되지 않은 사람입니다.
15. 남성 참여자는 적절한 피임 방법을 사용하고 연구 요법의 마지막 용량 후 6개월 동안 연구 요법의 첫 번째 용량과 함께 정자 기증을 삼가는 데 동의해야 합니다.

16. HIV 감염 참가자는 항레트로바이러스 요법(ART)을 받고 있어야 하며 다음과 같이 잘 통제되는 HIV 감염/질병이 있어야 합니다.

    • ART 참가자는 스크리닝 시 CD4+ T 세포 수가 350개/mm3 이상이어야 합니다.
    • ART 참가자는 스크리닝 당시 및 최소 12주 동안 현지에서 사용 가능한 분석을 사용하여 확인된 HIV RNA 수준이 50 copies/mL 미만 또는 자격 하한(검출 한계 미만)으로 정의되는 바이러스 억제를 달성하고 유지해야 합니다. 심사 전.
    • ART 참가자는 연구 시작 전 최소 4주 동안(1일차) 약물이나 용량 변경 없이 안정적인 요법을 받아야 합니다.

17. HBsAg 양성인 참가자는 최소 4주 동안 HBV 항바이러스 요법을 받았고 무작위 배정 전에 감지할 수 없는 HBV 바이러스 부하가 있는 경우 자격이 있습니다.

    참고: 참가자는 연구 개입 기간 내내 항바이러스 요법을 계속 받아야 하며 연구 개입 완료 후 HBV 항바이러스 요법에 대한 현지 지침을 따라야 합니다.

18. B형 간염 선별 검사는 다음과 같은 경우가 아니면 필요하지 않습니다.

    • HBV 감염의 알려진 이력.
    • 지역 보건 당국에서 지시한 대로.

19. HCV 감염 이력이 있는 참가자는 선별 검사에서 HCV 바이러스 부하가 감지되지 않는 경우 자격이 있습니다.

    참고: 참가자는 무작위화되기 최소 4주 전에 치유적 항바이러스 요법을 완료해야 합니다.

20. C형 간염 선별 검사는 다음과 같은 경우가 아니면 필요하지 않습니다.

    • HCV 감염의 알려진 이력.
    • 지역 보건 당국에서 지시한 대로.
21. 연구 및 후속 절차를 준수할 능력과 의지가 있습니다.

제외 기준:

다음 기준 중 하나라도 적용되는 경우 피험자는 연구에서 제외됩니다.

1. TLR(Toll-like Receptor) 작용제 또는 자상 작용제를 사용한 사전 치료.
2. 연구 치료의 첫 번째 투여 전 4주 이내의 화학 요법, 최종(치유) 방사선 또는 생물학적 암 요법. 참고: 참가자는 이전 요법으로 인한 모든 부작용(AE)에서 ≤등급 1 또는 기준선으로 회복되어야 합니다. ≤등급 2 신경병증이 있는 참여자는 자격이 있을 수 있습니다. 참가자가 대수술을 받은 경우 치료를 시작하기 전에 개입으로 인한 독성 및/또는 합병증에서 적절하게 회복해야 합니다.
3. 연구 치료 시작 1주 이내의 완화 방사선 요법(2주 이내의 방사선 요법). 피험자는 모든 방사선 관련 독성에서 회복되었고, 코르티코스테로이드가 필요하지 않으며, 방사선 폐렴이 없어야 합니다.

4. 증상이 있거나 치료되지 않았거나 활동적으로 진행 중인 중추신경계(CNS) 전이. 치료받은 CNS 전이 병력이 있는 환자는 다음 기준을 모두 충족하는 경우 적격입니다.

   • RECIST v. 1.1에 따라 측정 가능한 질병은 CNS 외부에 존재해야 합니다.
   • 환자는 두개내 출혈이나 척수 출혈의 병력이 없습니다.
   • 전이는 소뇌 또는 천막상부 영역으로 제한됩니다(즉, 중뇌, 뇌교, 수질 또는 척수에 대한 전이 없음).
   • CNS 지시 치료 완료와 선별 뇌 스캔 사이에 최소 4주 동안 중간 방사선학적 진행의 증거가 없습니다.
   • 환자는 신경학적 관점에서 임상적 안정성을 가지고 있으며 적어도 14일 동안 CNS 질환에 대한 요법으로 코르티코스테로이드를 필요로 하지 않습니다. 안정적인 용량의 항 경련제 치료가 허용됩니다.
5. 연수막 질환의 병력.
6. 잠재적인 치유적 치료가 2년 동안 악성의 증거 없이 완료되지 않는 한, 두 번째 악성 종양의 병력.
7. 12주 미만의 기대 수명.
8. 연구 치료 시작 1주 이내에 전신 요법이 필요한 활동성 감염.

9. 방사선 요법을 배제하는 심각한 의학적 합병증. 여기에는 다음이 포함되지만 이에 국한되지는 않습니다.

   • 흉부 방사선을 필요로 하는 환자의 간질성 폐질환.
   • 위장관이 방사선 요법을 받을 환자의 크론병 또는 장이 방사선 요법을 받을 궤양성 대장염.
   • 루푸스 또는 경피증과 같은 결합 조직 장애.
   • 방사선 요법에 대한 독성 증가와 관련된 알려진 유전 질환(예: 모세혈관확장성 운동실조증).

10. 간 전이 환자의 경우:

    • 중등도/중증 간 기능 장애(Child Pugh B 또는 C).
    • 주요 간문맥, 간정맥 또는 대정맥으로의 육안적 종양 침윤을 동반한 간 전이(들).

11. 이전에 치료한 방사선 체적과 상당한 중복:

    • 복합 계획이 선량 제한을 충족하는 한 일반적으로 사전 방사선 요법이 허용됩니다.
    • 이전에 방사선 치료를 받은 환자의 경우 생물학적 유효 선량 계산을 사용하여 이전 선량을 기술 방사선 치료 매뉴얼에 나열된 허용 선량과 동일시해야 합니다. 그러한 모든 경우는 의료 모니터 및 현장의 담당 방사선 치료 조사관과 논의해야 합니다.
    • 지난 6개월 이내에 방사선 치료를 받은 병변에는 방사선을 조사해서는 안 됩니다.
12. 조절되지 않는 흉막삼출액, 심낭삼출액 또는 반복적인 배액 절차가 필요한 복수(한 달에 한 번 이상). 유치 카테터(예: PleurX®)의 사용이 허용됩니다.

13. 특발성 폐 섬유증, 조직성 폐렴(예: 폐쇄성 세기관지염), 약물 유발성 폐렴 또는 특발성 폐렴의 병력, 또는 선별 흉부 컴퓨터 단층촬영(CT) 스캔에서 활동성 폐렴의 증거.

    참고: 방사선 분야에서 <등급 3의 방사선 폐렴(섬유증) 병력은 허용됩니다.

14. 지난 2년 동안 전신 치료(즉, 질병 조절제, 코르티코스테로이드 또는 면역억제제 사용)가 필요한 활동성 자가면역 질환. 대체 요법(예: 티록신, 인슐린 또는 부신 또는 뇌하수체 기능 부전을 위한 생리학적 코르티코스테로이드 대체 요법)은 전신 치료의 한 형태로 간주되지 않으며 허용됩니다.
15. 비강내, 국소 및 흡입용 코르티코스테로이드 또는 경구용 코르티코스테로이드를 제외하고 등록 전 28일 이내에 프레드니손 10mg/일 또는 등가물을 초과하지 않는 생리적 용량의 전신 면역억제 요법을 받는 경우.
16. 카포시 육종 및/또는 다발성 캐슬만병 병력이 있는 HIV 감염 참가자.
17. WOCBP의 경우: 치료 전 임신 또는 양성 소변 임신 테스트(예: 72시간 이내); 또는 모유 수유. 소변 검사가 양성이거나 음성으로 확인할 수 없는 경우 혈청 임신 검사가 필요합니다.
18. 연구자의 의견에 따라 피험자의 안전에 영향을 미치거나 연구 및 후속 절차를 준수하는 피험자의 능력을 방해하는 기타 모든 의학적 상태.
19. 연구 약물의 첫 번째 투여 전 28일 이내에 생백신을 접종받았습니다. 생백신의 예에는 홍역, 볼거리, 풍진, 수두/대상포진(수두), 황열병, 광견병, Bacillus Calmette-Guérin(BCG) 및 장티푸스 백신이 포함되나 이에 국한되지 않습니다. 주사용 계절 인플루엔자 백신은 일반적으로 사멸 바이러스 백신이며 허용됩니다. 그러나 비강내 인플루엔자 백신은 약독화 생백신이며 허용되지 않습니다. COVID 백신을 투여할 수 있지만 항상 백신과 BO-112 투여 사이에 최소 72시간의 휴약 기간을 허용합니다.
20. 현재 참여하고 있거나 연구 약물의 연구에 참여했거나 연구 치료제의 첫 번째 투여 전 4주 이내에 연구 장치를 사용한 적이 있습니다(연구 연구의 후속 단계에 있는 피험자는 다음과 같은 한 참여할 수 있습니다. 이전 시험약의 마지막 투여 후 4주가 경과한 경우).
21. 동종 조직/고형 장기 이식을 받았습니다.
22. 지난 12개월 이내에 조사자 평가에 기초하여 환자를 간내 IT 주사 절차에 대한 위험에 처하게 하는 중대한 출혈 사건.

23. 응고 장애, 치료 용량 항응고제 치료 및 장기 작용제 치료와 같은 BO-112의 종양 생검 및 IT 주사에 대한 금기. 다음을 포함하여 BO-112 IT 주사 전에 중단할 수 없는 항응고제 또는 항혈소판 약물:

    • BO-112 IT 주사 전 7일 동안 중단할 수 없는 아스피린.
    • BO-112 IT 주사 전 7일 동안 중단할 수 없는 쿠마딘.
    • BO-112 IT 주사 24시간 전에 중단할 수 없는 저분자량 헤파린(LMWH).
    • BO-112 IT 주사 4시간 전에 중단할 수 없는 미분획 헤파린(UFH).
    • BO-112 IT 주사 전 4일 동안 중단할 수 없는 경구 직접 트롬빈 억제제(다비가트란) 또는 직접 인자 Xa 억제제(리바록사반, 아픽사반 및 에독사반).

참고: LMWH 또는 UFH는 BO-112 IT 주사 전에 LMWH의 마지막 투여량이 >24시간 전에 투여되는 한 환자가 위의 항응고제를 켜고 끄는 데 사용할 수 있습니다(치료 의사가 적절하다고 판단하는 경우). UFH의 마지막 투여량은 치료 >4시간 전에 투여됩니다.