Badanie BO-112 z radioterapią i niwolumabem w leczeniu opornego na leczenie NSCLC z przerzutami (Noelia)

Kryteria przyjęcia:

1. Chętny i zdolny do wyrażenia pisemnej świadomej zgody
2. ≥18 lat
3. Rozpoznanie potwierdzonego histologicznie NSCLC z przerzutami (potwierdzenie histologiczne guza NSCLC jest dopuszczalne, jeśli towarzyszy mu radiograficzny dowód choroby przerzutowej).
4. Co najmniej 1 dostępny przerzut o średnicy co najmniej 20 mm, który nadaje się do przezskórnego wstrzyknięcia dootrzewnowego BO-112. W przypadku wstrzyknięcia IT z przerzutami do wątroby leczona zmiana nie może naciekać głównych naczyń wątrobowych (w tym między innymi brak naciekania guza do głównej żyły wrotnej, żyły wątrobowej lub żyły głównej) i musi nadawać się do biopsji. Napromieniowane i wstrzyknięte miejsce musi być dostępne do biopsji guza.
5. Obecność co najmniej 1 mierzalnej zmiany zgodnie z RECIST v. 1.1. Uwaga: może to być przerzut wybrany do wstrzyknięcia, jeśli jest to jedyna możliwa do zmierzenia zmiana.
6. Dozwolona jest wcześniejsza resekcja choroby przerzutowej, jeśli została ona zakończona wcześniej niż 6 miesięcy przed włączeniem do badania, a w chwili włączenia do badania choroba jest postępująca.
7. Pacjenci muszą być oporni na inhibitory anty-PD-1 lub anty-PD-L1. Osoby, które otrzymywały wcześniej terapie anty-PD-1/PD-L1, musiały być leczone przez co najmniej 4 miesiące. Pacjenci, którzy otrzymywali wcześniej leczenie anty-CTLA-4, mogą zostać włączeni do badania, pod warunkiem że upłynęło co najmniej 2,5 okresu półtrwania (30 dni) od ostatniej dawki anty-CTLA-4 do pierwszej dawki niwolumabu i nie było historii ciężkich działań niepożądanych o podłożu immunologicznym po anty-CTLA-4 (stopień 3 i 4 wg NCI CTCAE). Kwalifikują się pacjenci z aberracjami genomowymi guza EGFR lub ALK z progresją zatwierdzonej terapii tych aberracji.
8. Uczestnik musi być kandydatem do SABR co najmniej 1 zmiany z łącznie nie więcej niż 5 napromienianymi przerzutami. Dozwolone są maksymalnie 3 przerzuty do napromieniania w jednym narządzie.
9. Ocena przeprowadzona przez radiologa onkologa w ciągu 21 dni przed rejestracją badania, w tym badania obrazowe w celu udokumentowania przerzutów.

10. Napromienianie SABR nie powinno obejmować przerzutów zlokalizowanych w promieniu 3 cm od wcześniej napromienianych struktur:

    • Rdzeń kręgowy wcześniej napromieniowany >40 Gy.
    • Splot ramienny uprzednio napromieniowany >50 Gy.
    • Jelito cienkie, jelito grube lub żołądek wcześniej napromieniane >45 Gy.
    • Pień mózgu uprzednio napromieniowany >50 Gy.
    • Płuco wcześniej napromieniowane V20 Gy >30%.
11. Mieć stan sprawności 0 lub 1 w skali sprawności ECOG.

12. Odpowiednie funkcje hematologiczne i narządów końcowych określone na podstawie następujących wyników badań laboratoryjnych uzyskanych podczas badania przesiewowego i podczas Wizyty 1 przed podaniem pierwszej dawki badanego leku:

    • ANC ≥1,5 × 109/l.
    • Liczba płytek krwi ≥100 × 109/l.
    • Hemoglobina ≥9,0 g/dl.
    • AST i ALT ≤2,5 × GGN (5 × GGN, jeśli występują przerzuty do wątroby).
    • Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy <2 × GGN (jeśli znany jest zespół Gilberta, poziom bilirubiny w surowicy <3 × GGN).
    • Czas protrombinowy (PT) (lub międzynarodowy współczynnik znormalizowany [INR]) w granicach normy i aktywowany czas częściowej protrombiny (aPTT) w granicach normy.
    • Stężenie kreatyniny w surowicy <1,5 × GGN lub klirens kreatyniny ≥30 ml/min (obliczono według wzoru Cockcrofta).
13. Kobiety w wieku rozrodczym powinny mieć ujemny wynik testu ciążowego z moczu lub surowicy w ciągu 10 dni od rozpoczęcia leczenia w ramach badania. Jeśli wynik testu moczu jest pozytywny lub nie można potwierdzić, że jest negatywny, konieczne będzie wykonanie testu ciążowego z surowicy.
14. Uczestniczki w wieku rozrodczym powinny być chętne do stosowania 2 metod antykoncepcji lub być bezpłodne chirurgicznie lub powstrzymywać się od aktywności heteroseksualnej przez cały czas trwania badania przez 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. (Załącznik 7). Uczestnikami w wieku rozrodczym są kobiety, które nie zostały wysterylizowane chirurgicznie lub nie miały miesiączki przez ponad 1 rok.
15. Uczestnik płci męskiej powinien wyrazić zgodę na rozpoczęcie stosowania odpowiedniej metody antykoncepcji i powstrzymanie się od dawstwa nasienia wraz z pierwszą dawką badanej terapii przez 6 miesięcy po ostatniej dawce badanej terapii.

16. Uczestnicy zakażeni wirusem HIV muszą być w trakcie terapii antyretrowirusowej (ART) i mieć dobrze kontrolowaną infekcję/chorobę HIV zdefiniowaną jako:

    • Uczestnicy ART muszą mieć liczbę limfocytów T CD4+ >350 komórek/mm3 w momencie badania przesiewowego.
    • Uczestnicy ART muszą osiągnąć i utrzymać supresję wirusologiczną zdefiniowaną jako potwierdzony poziom RNA HIV poniżej 50 kopii/ml lub dolną granicę kwalifikacji (poniżej granicy wykrywalności) przy użyciu lokalnie dostępnego testu w czasie badania przesiewowego i przez co najmniej 12 tygodni przed badaniem przesiewowym.
    • Uczestnicy ART muszą być na stabilnym schemacie, bez zmian leków lub modyfikacji dawki, przez co najmniej 4 tygodnie przed włączeniem do badania (Dzień 1).

17. Uczestnicy, którzy są HBsAg dodatni, kwalifikują się, jeśli otrzymywali terapię przeciwwirusową HBV przez co najmniej 4 tygodnie i mają niewykrywalne miano wirusa HBV przed randomizacją.

    Uwaga: Uczestnicy powinni kontynuować terapię przeciwwirusową przez cały udział w badaniu i postępować zgodnie z lokalnymi wytycznymi dotyczącymi leczenia przeciwwirusowego HBV po zakończeniu udziału w badaniu.

18. Testy przesiewowe na zapalenie wątroby typu B nie są wymagane, chyba że:

    • Znana historia zakażenia HBV.
    • Zgodnie z zaleceniami lokalnych władz ds. zdrowia.

19. Uczestnicy z historią zakażenia HCV kwalifikują się, jeśli miano wirusa HCV jest niewykrywalne podczas badań przesiewowych.

    Uwaga: Uczestnicy muszą przejść leczniczą terapię przeciwwirusową co najmniej 4 tygodnie przed randomizacją.

20. Testy przesiewowe na zapalenie wątroby typu C nie są wymagane, chyba że:

    • Znana historia zakażenia HCV.
    • Zgodnie z zaleceniami lokalnych władz ds. zdrowia.
21. Zdolny i chętny do przestrzegania procedur badania i obserwacji.

Kryteria wyłączenia:

Pacjenci są wykluczani z badania, jeśli spełnia którekolwiek z poniższych kryteriów:

1. Wcześniejsze leczenie jakimkolwiek agonistą receptora Toll-podobnego (TLR) lub agonistą żądła.
2. Chemioterapia, radioterapia ostateczna (lecznicza) lub biologiczna terapia przeciwnowotworowa w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku. Uwaga: uczestnicy musieli wyleczyć się ze wszystkich zdarzeń niepożądanych (AE) spowodowanych wcześniejszymi terapiami do stopnia ≤1 lub do poziomu wyjściowego. Uczestnicy z neuropatią stopnia ≤2 mogą się kwalifikować. Jeśli uczestnicy przeszli poważną operację, musieli odpowiednio wyleczyć się z toksyczności i/lub powikłań związanych z interwencją przed rozpoczęciem terapii.
3. Radioterapia paliatywna (≤2 tygodnie radioterapii) w ciągu 1 tygodnia od rozpoczęcia leczenia w ramach badania. Osoby badane musiały wyleczyć się ze wszystkich toksyczności związanych z promieniowaniem, nie wymagały kortykosteroidów i nie miały popromiennego zapalenia płuc.

4. Objawowe, nieleczone lub aktywnie postępujące przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN). Pacjenci z historią leczonych przerzutów do OUN kwalifikują się, pod warunkiem spełnienia wszystkich poniższych kryteriów:

   • Mierzalna choroba, zgodnie z RECIST v. 1.1, musi być obecna poza OUN.
   • Pacjent nie ma historii krwotoku śródczaszkowego ani krwotoku do rdzenia kręgowego.
   • Przerzuty są ograniczone do móżdżku lub okolicy nadnamiotowej (tj. brak przerzutów do śródmózgowia, mostu, rdzenia lub rdzenia kręgowego).
   • Nie ma dowodów na przejściową progresję radiologiczną przez co najmniej 4 tygodnie między zakończeniem terapii ukierunkowanej na OUN a przesiewowym badaniem scyntygraficznym mózgu.
   • Pacjent jest stabilny klinicznie z neurologicznego punktu widzenia i nie wymaga kortykosteroidów jako terapii choroby OUN przez co najmniej 14 dni. Dozwolona jest terapia przeciwdrgawkowa w stałej dawce.
5. Historia choroby opon mózgowo-rdzeniowych.
6. Historia drugiego nowotworu złośliwego, chyba że zakończono leczenie potencjalnie wyleczalne i nie stwierdzono cech złośliwości przez 2 lata.
7. Oczekiwana długość życia <12 tygodni.
8. Aktywna infekcja wymagająca leczenia ogólnoustrojowego w ciągu 1 tygodnia od rozpoczęcia leczenia w ramach badania.

9. Poważne choroby współistniejące wykluczające radioterapię. Obejmują one między innymi następujące elementy:

   • Śródmiąższowa choroba płuc u pacjentów wymagających radioterapii klatki piersiowej.
   • Choroba Leśniowskiego-Crohna u pacjentów, u których radioterapia dotyczy przewodu pokarmowego, lub wrzodziejące zapalenie jelita grubego, u którego radioterapię stosuje się w jelitach.
   • Zaburzenia tkanki łącznej, takie jak toczeń lub twardzina skóry.
   • Znane zaburzenia genetyczne związane ze zwiększoną toksycznością radioterapii (np. ataksja teleangiektazja).

10. Dla pacjentów z przerzutami do wątroby:

    • Umiarkowana/ciężka dysfunkcja wątroby (klasa B lub C wg Child-Pugh).
    • Przerzut(y) do wątroby z makroskopowym naciekiem guza do głównej żyły wrotnej, żyły wątrobowej lub żyły głównej.

11. Znaczne nakładanie się z wcześniej leczoną objętością promieniowania:

    • Zasadniczo dozwolona jest wcześniejsza radioterapia, o ile plan złożony spełnia określone tu ograniczenia dotyczące dawki.
    • W przypadku pacjentów leczonych wcześniej promieniowaniem należy zastosować obliczenia skutecznej dawki biologicznej w celu zrównania poprzednich dawek z dawkami tolerancji wymienionymi w podręczniku technicznym radioterapii. Wszystkie takie przypadki należy omówić z monitorem medycznym i odpowiedzialnym badaczem radioterapii w ośrodku.
    • Nie należy napromieniać zmian leczonych radioterapią w ciągu ostatnich 6 miesięcy.
12. Niekontrolowany wysięk opłucnowy, wysięk osierdziowy lub wodobrzusze wymagające powtarzanych zabiegów drenażowych (raz w miesiącu lub częściej). Dozwolone jest stosowanie stałego cewnika (np. PleurX®).

13. Historia idiopatycznego zwłóknienia płuc, organizującego się zapalenia płuc (np. zarostowe zapalenie oskrzelików), polekowego zapalenia płuc lub idiopatycznego zapalenia płuc lub dowód aktywnego zapalenia płuc w przesiewowym tomografii komputerowej (CT) klatki piersiowej.

    Uwaga: Dozwolony jest wywiad popromiennego zapalenia płuc <3. stopnia w polu napromieniania (zwłóknienie).

14. Czynna choroba autoimmunologiczna, która wymagała leczenia ogólnoustrojowego w ciągu ostatnich 2 lat (tj. z zastosowaniem leków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych). Terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki mózgowej) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego i jest dozwolona.
15. Otrzymywanie ogólnoustrojowej terapii immunosupresyjnej w ciągu 28 dni przed włączeniem do badania, z wyjątkiem donosowych, miejscowych i wziewnych kortykosteroidów lub doustnych kortykosteroidów w dawkach fizjologicznych nieprzekraczających 10 mg prednizonu na dobę lub równoważnych.
16. Uczestnicy zakażeni wirusem HIV z historią mięsaka Kaposiego i/lub wieloośrodkowej choroby Castlemana.
17. W przypadku WOCBP: ciąża lub dodatni wynik testu ciążowego z moczu (np. w ciągu 72 godzin) przed rozpoczęciem leczenia; lub karmienie piersią. Jeśli wynik testu moczu jest pozytywny lub nie można potwierdzić, że jest negatywny, konieczne będzie wykonanie testu ciążowego z surowicy.
18. Każdy inny stan chorobowy, który w opinii badacza mógłby mieć wpływ na bezpieczeństwo uczestnika lub zakłócać jego zdolność do przestrzegania procedur badania i obserwacji.
19. Otrzymał żywą szczepionkę w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Przykłady żywych szczepionek obejmują między innymi: odrę, świnkę, różyczkę, ospę wietrzną/półpasiec (ospę wietrzną), żółtą febrę, wściekliznę, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) i dur brzuszny. Szczepionki przeciw grypie sezonowej do wstrzykiwań są na ogół szczepionkami z zabitymi wirusami i są dozwolone; jednakże donosowe szczepionki przeciw grypie są żywymi atenuowanymi szczepionkami i są niedozwolone. Szczepionki COVID mogą być podawane, ale zawsze z zachowaniem okresu wypłukiwania wynoszącego co najmniej 72 godziny między szczepionką a dawką BO-112.
20. Obecnie uczestniczy lub brał udział w badaniu badanego środka lub używał eksperymentalnego urządzenia w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku (osoby, które są w fazie kontrolnej badania, mogą uczestniczyć, o ile jest to minęły 4 tygodnie od ostatniej dawki poprzedniego badanego środka).
21. Przeszedł allogeniczny przeszczep tkanki/narządu miąższowego.
22. Istotne krwawienie w ciągu ostatnich 12 miesięcy, które naraża pacjenta na ryzyko procedury wstrzyknięcia do wątroby do wątroby na podstawie oceny badacza.

23. Przeciwwskazania do biopsji guza i iniekcji dootrzewnowych BO-112, takie jak koagulopatia, leczenie antykoagulantami w dawkach terapeutycznych i lekami o przedłużonym działaniu. Leki przeciwzakrzepowe lub przeciwpłytkowe, których nie można odstawić przed wstrzyknięciem BO-112 IT, w tym:

    • Aspiryna, której nie można odstawić na 7 dni przed wstrzyknięciem BO-112 IT.
    • Kumadyna, której nie można odstawić na 7 dni przed wstrzyknięciem BO-112 IT.
    • Heparyna drobnocząsteczkowa (LMWH), której nie można odstawić na >24 godziny przed wstrzyknięciem BO-112 dootrzewnowo.
    • Heparyna niefrakcjonowana (UFH), której nie można odstawić na >4 godziny przed wstrzyknięciem BO-112 dootrzewnowo.
    • Doustny bezpośredni inhibitor trombiny (dabigatran) lub bezpośredni inhibitor czynnika Xa (rywaroksaban, apiksaban i edoksaban), którego nie można odstawić na 4 dni przed wstrzyknięciem BO-112 dootrzewnowo.

Uwaga: LMWH lub UFH można stosować w celu przejścia pacjentów na i odstawienia powyższych leków przeciwzakrzepowych (jeśli lekarz prowadzący uzna to za stosowne) przed wstrzyknięciem BO-112 dootrzewnowo, o ile ostatnia dawka LMWH zostanie podana >24 godziny przed przed zabiegami, a ostatnia dawka UFH jest podawana >4 godziny przed zabiegami.