Estudio de BO-112 con radioterapia y nivolumab para NSCLC refractario metastásico (Noelia)

Criterios de inclusión:

1. Dispuesto y capaz de dar su consentimiento informado por escrito
2. ≥18 años de edad
3. Diagnóstico de NSCLC metastásico confirmado histológicamente (la confirmación histológica de un tumor NSCLC es aceptable si se acompaña de evidencia radiográfica de enfermedad metastásica).
4. Al menos 1 metástasis accesible de un mínimo de 20 mm de diámetro que sea adecuada para la inyección percutánea IT de BO-112. Para la inyección IT de metástasis hepáticas, la lesión a tratar no puede infiltrar los principales vasos hepáticos (lo que incluye, entre otros, la ausencia de infiltración tumoral en la vena porta principal, la vena hepática o la vena cava) y debe ser susceptible de biopsia. El sitio irradiado e inyectado debe ser accesible para la biopsia del tumor.
5. Presencia de al menos 1 lesión medible según RECIST v. 1.1. Nota: esta puede ser la metástasis seleccionada para la inyección si es la única lesión medible presente.
6. Se permite la resección previa de enfermedad metastásica si se completó más de 6 meses antes de la inscripción en el estudio y en el momento del ingreso al estudio hay enfermedad progresiva.
7. Los pacientes deben ser refractarios a los inhibidores anti-PD-1 o anti-PD-L1. Los sujetos que hayan recibido terapias previas anti-PD-1/PD-L1 deben haber recibido al menos 4 meses de tratamiento. Se pueden incluir pacientes que hayan recibido tratamiento previo con anti-CTLA-4, siempre que hayan transcurrido al menos 2,5 vidas medias (30 días) desde la última dosis de anti-CTLA-4 hasta la primera dosis de nivolumab y no haya antecedentes. de efectos adversos graves mediados por el sistema inmunitario de anti-CTLA-4 (NCI CTCAE Grados 3 y 4). Los sujetos con aberraciones tumorales genómicas EGFR o ALK con progresión en la terapia aprobada para estas aberraciones son elegibles.
8. El participante debe ser candidato para SABR en al menos 1 lesión con no más de 5 metástasis irradiadas en total. Se permite un máximo de 3 metástasis para irradiar en cualquier órgano.
9. Evaluación por un oncólogo radioterápico dentro de los 21 días anteriores al registro del estudio, incluido el estudio por imágenes para documentar las metástasis.

10. La irradiación por SABR no debe incluir metástasis ubicadas dentro de los 3 cm de las estructuras previamente irradiadas:

    • Médula espinal previamente irradiada a >40 Gy.
    • Plexo braquial previamente irradiado a >50 Gy.
    • Intestino delgado, intestino grueso o estómago previamente irradiados a >45 Gy.
    • Tronco cerebral previamente irradiado a >50 Gy.
    • Pulmón previamente irradiado con V20 Gy anterior >30%.
11. Tener un estado de desempeño de 0 o 1 en la escala de desempeño de ECOG.

12. Función hematológica y de órgano diana adecuada definida por los siguientes resultados de laboratorio obtenidos en la selección y en la Visita 1 antes de la primera dosis del tratamiento del estudio:

    • RAN ≥1,5 × 109/L.
    • Recuento de plaquetas ≥100 × 109/L.
    • Hemoglobina ≥9,0 g/dL.
    • AST y ALT ≤2,5 × LSN (5 × LSN si hay metástasis hepáticas).
    • Bilirrubina sérica total <2 × ULN (si se conoce el síndrome de Gilbert, nivel de bilirrubina sérica <3 × ULN).
    • Tiempo de protrombina (PT) (o índice normalizado internacional [INR]) dentro de los límites normales y tiempo de protrombina parcial activada (aPTT) dentro de los límites normales.
    • Creatinina sérica <1,5 × LSN o aclaramiento de creatinina ≥30 ml/min (calculado según la fórmula de Cockcroft).
13. Las participantes femeninas en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en orina o suero negativa dentro de los 10 días posteriores al inicio del tratamiento del estudio. Si la prueba de orina es positiva o no puede confirmarse como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero.
14. Las participantes femeninas en edad fértil deben estar dispuestas a usar 2 métodos anticonceptivos o ser estériles quirúrgicamente o abstenerse de actividad heterosexual durante el transcurso del estudio hasta 6 meses después de la última dosis del medicamento del estudio. (Apéndice 7). Las participantes en edad fértil son aquellas que no han sido esterilizadas quirúrgicamente o que no han tenido la menstruación durante más de 1 año.
15. El participante masculino debe aceptar usar un método anticonceptivo adecuado a partir de la primera dosis de la terapia del estudio y abstenerse de donar esperma hasta 6 meses después de la última dosis de la terapia del estudio.

16. Los participantes infectados por el VIH deben estar en terapia antirretroviral (TAR) y tener una infección/enfermedad por el VIH bien controlada definida como:

    • Los participantes en TAR deben tener un recuento de células T CD4+ >350 células/mm3 en el momento de la selección.
    • Los participantes en TAR deben haber logrado y mantenido la supresión virológica definida como un nivel de ARN del VIH confirmado por debajo de 50 copias/mL o el límite inferior de calificación (por debajo del límite de detección) utilizando el ensayo disponible localmente en el momento de la selección y durante al menos 12 semanas. antes de la proyección.
    • Los participantes en TAR deben haber estado en un régimen estable, sin cambios en los medicamentos ni modificación de la dosis, durante al menos 4 semanas antes del ingreso al estudio (Día 1).

17. Los participantes con HBsAg positivo son elegibles si han recibido terapia antiviral contra el VHB durante al menos 4 semanas y tienen una carga viral del VHB indetectable antes de la aleatorización.

    Nota: Los participantes deben continuar con la terapia antiviral durante la intervención del estudio y seguir las pautas locales para la terapia antiviral contra el VHB después de la finalización de la intervención del estudio.

18. No se requieren pruebas de detección de hepatitis B a menos que:

    • Antecedentes conocidos de infección por VHB.
    • Según lo dispuesto por la autoridad sanitaria local.

19. Los participantes con antecedentes de infección por el VHC son elegibles si la carga viral del VHC es indetectable en la selección.

    Nota: Los participantes deben haber completado la terapia antiviral curativa al menos 4 semanas antes de la aleatorización.

20. No se requieren pruebas de detección de hepatitis C a menos que:

    • Antecedentes conocidos de infección por VHC.
    • Según lo dispuesto por la autoridad sanitaria local.
21. Capaz y dispuesto a cumplir con los procedimientos de estudio y seguimiento.

Criterio de exclusión:

Los sujetos quedan excluidos del estudio si se aplica alguno de los siguientes criterios:

1. Tratamiento previo con cualquier agonista de receptor tipo Toll (TLR) o agonista de picadura.
2. Quimioterapia, radiación definitiva (curativa) o terapia biológica contra el cáncer dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. Nota: Los participantes deben haberse recuperado de todos los eventos adversos (AE) debidos a terapias previas hasta ≤Grado 1 o al inicio. Los participantes con neuropatía ≤Grado 2 pueden ser elegibles. Si los participantes recibieron cirugía mayor, deben haberse recuperado adecuadamente de la toxicidad y/o complicaciones de la intervención antes de comenzar la terapia.
3. Radioterapia paliativa (≤2 semanas de radioterapia) dentro de 1 semana del inicio del tratamiento del estudio. Los sujetos deben haberse recuperado de todas las toxicidades relacionadas con la radiación, no requerir corticosteroides y no haber tenido neumonitis por radiación.

4. Metástasis del sistema nervioso central (SNC) sintomáticas, no tratadas o en progresión activa. Los pacientes con antecedentes de metástasis del SNC tratadas son elegibles, siempre que se cumplan todos los siguientes criterios:

   • La enfermedad medible, según RECIST v. 1.1, debe estar presente fuera del SNC.
   • El paciente no tiene antecedentes de hemorragia intracraneal o hemorragia de la médula espinal.
   • Las metástasis se limitan al cerebelo o la región supratentorial (es decir, no hay metástasis en el mesencéfalo, la protuberancia, el bulbo raquídeo o la médula espinal).
   • No hay evidencia de progresión radiológica provisional durante al menos 4 semanas entre la finalización de la terapia dirigida al SNC y la exploración cerebral de detección.
   • El paciente tiene estabilidad clínica desde el punto de vista neurológico y no requiere corticosteroides como terapia para la enfermedad del SNC durante al menos 14 días. Se permite la terapia anticonvulsiva a una dosis estable.
5. Antecedentes de enfermedad leptomeníngea.
6. Antecedentes de una segunda neoplasia maligna, a menos que se haya completado un tratamiento potencialmente curativo sin evidencia de malignidad durante 2 años.
7. Esperanza de vida de <12 semanas.
8. Infección activa que requiere tratamiento sistémico en el plazo de 1 semana desde el inicio del tratamiento del estudio.

9. Comorbilidades médicas graves que impidan la radioterapia. Estos incluyen, pero no se limitan a, los siguientes:

   • Enfermedad pulmonar intersticial en pacientes que requieren radiación torácica.
   • Enfermedad de Crohn en pacientes en los que el tracto gastrointestinal recibirá radioterapia o colitis ulcerosa en los que el intestino recibirá radioterapia.
   • Trastornos del tejido conectivo como el lupus o la esclerodermia.
   • Trastornos genéticos conocidos asociados con una mayor toxicidad de la radioterapia (p. ej., ataxia telangiectasia).

10. Para pacientes con metástasis hepáticas:

    • Disfunción hepática moderada/grave (Child Pugh B o C).
    • Metástasis hepáticas con infiltración tumoral macroscópica en la vena porta principal, la vena hepática o la vena cava.

11. Superposición sustancial con un volumen de radiación previamente tratado:

    • En general, se permite la radioterapia previa, siempre que el plan compuesto cumpla con las limitaciones de dosis aquí establecidas.
    • Para los pacientes tratados previamente con radiación, se deben utilizar cálculos biológicos de dosis efectiva para equiparar las dosis anteriores con las dosis de tolerancia enumeradas en el manual técnico de radioterapia. Todos estos casos deben ser discutidos con el Monitor Médico y el investigador de radioterapia responsable en el sitio.
    • Las lesiones que hayan sido tratadas con radioterapia en los últimos 6 meses no deben irradiarse.
12. Derrame pleural no controlado, derrame pericárdico o ascitis que requieren procedimientos de drenaje recurrentes (una vez al mes o con mayor frecuencia). Se permite el uso de un catéter permanente (p. ej., PleurX®).

13. Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática, neumonía organizada (p. ej., bronquiolitis obliterante), neumonitis inducida por fármacos o neumonitis idiopática, o evidencia de neumonitis activa en la tomografía computarizada (TC) de tórax de detección.

    Nota: Se permiten antecedentes de neumonitis por radiación <grado 3 en el campo de radiación (fibrosis).

14. Enfermedad autoinmune activa que requirió tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores). La terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo de corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria) no se considera una forma de tratamiento sistémico y está permitida.
15. Recibir terapia inmunosupresora sistémica dentro de los 28 días anteriores a la inscripción, con la excepción de corticosteroides intranasales, tópicos e inhalados o corticosteroides orales en dosis fisiológicas que no excedan los 10 mg/día de prednisona o equivalente.
16. Participantes infectados por el VIH con antecedentes de sarcoma de Kaposi y/o enfermedad multicéntrica de Castleman.
17. Para WOCBP: embarazo o una prueba de embarazo en orina positiva (p. ej., dentro de las 72 horas) antes del tratamiento; o amamantando. Si la prueba de orina es positiva o no puede confirmarse como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero.
18. Cualquier otra condición médica que pudiera afectar la seguridad del sujeto o interferir con la capacidad del sujeto para cumplir con los procedimientos de estudio y seguimiento, en opinión del investigador.
19. Ha recibido una vacuna viva dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio. Los ejemplos de vacunas vivas incluyen, entre otras, las siguientes: vacuna contra el sarampión, las paperas, la rubéola, la varicela/zoster, la fiebre amarilla, la rabia, el bacilo Calmette-Guérin (BCG) y la fiebre tifoidea. Las vacunas inyectables contra la influenza estacional generalmente son vacunas de virus muertos y están permitidas; sin embargo, las vacunas intranasales contra la influenza son vacunas vivas atenuadas y no están permitidas. Las vacunas COVID pueden administrarse, pero siempre dejando un período de lavado de al menos 72 horas entre la vacuna y la dosis de BO-112.
20. Está participando actualmente o ha participado en un estudio de un agente en investigación o ha usado un dispositivo en investigación dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio (los sujetos que se encuentran en una fase de seguimiento de un estudio en investigación pueden participar siempre que sea ha sido 4 semanas después de la última dosis del agente en investigación anterior).
21. Ha tenido un trasplante alogénico de tejido/órgano sólido.
22. Evento de sangrado significativo en los últimos 12 meses que pone al paciente en riesgo de un procedimiento de inyección IT intrahepática según la evaluación del investigador.

23. Contraindicaciones para la biopsia tumoral y las inyecciones IT de BO-112, como coagulopatía, tratamiento anticoagulante a dosis terapéuticas y tratamiento con agentes de acción prolongada. Medicamentos anticoagulantes o antiplaquetarios que no se pueden interrumpir antes de la inyección de BO-112 IT, incluidos:

    • Aspirina que no se puede suspender durante los 7 días anteriores a la inyección de BO-112 IT.
    • Coumadin que no se puede suspender durante 7 días antes de la inyección de BO-112 IT.
    • Heparina de bajo peso molecular (HBPM) que no se puede suspender > 24 horas antes de la inyección de BO-112 IT.
    • Heparina no fraccionada (HNF) que no se puede suspender >4 horas antes de la inyección de BO-112 IT.
    • Inhibidor de trombina directo oral (dabigatrán) o inhibidor directo del factor Xa (rivaroxabán, apixabán y edoxabán) que no se puede suspender durante 4 días antes de la inyección de BO-112 IT.

Nota: se puede usar LMWH o UFH para que los pacientes comiencen y dejen de tomar los anticoagulantes anteriores (si el médico tratante lo considera apropiado) antes de la inyección de BO-112 IT, siempre que la última dosis de HBPM se administre > 24 horas antes. a los tratamientos y la última dosis de HNF se administra >4 horas antes de los tratamientos.