Studio di BO-112 con radioterapia e nivolumab per NSCLC refrattario metastatico (Noelia)

Criterio di inclusione:

1. Disponibilità e capacità di fornire il consenso informato scritto
2. ≥18 anni di età
3. Diagnosi di NSCLC metastatico confermato istologicamente (la conferma istologica di un tumore NSCLC è accettabile se accompagnata da evidenza radiografica di malattia metastatica).
4. Almeno 1 metastasi accessibile di almeno 20 mm di diametro adatta all'iniezione percutanea IT di BO-112. Per l'iniezione IT di metastasi epatiche, la lesione da trattare non può infiltrarsi nei principali vasi epatici (inclusa, ma non limitata a, assenza di infiltrazione tumorale nella vena porta principale, nella vena epatica o nella vena cava) e deve essere suscettibile di essere sottoposta a biopsia. Il sito irradiato e iniettato deve essere accessibile alla biopsia del tumore.
5. Presenza di almeno 1 lesione misurabile secondo RECIST v. 1.1. Nota: questa può essere la metastasi selezionata per l'iniezione se è l'unica lesione misurabile presente.
6. La precedente resezione della malattia metastatica è consentita se completata più di 6 mesi prima dell'arruolamento nello studio e al momento dell'ingresso nello studio vi è malattia progressiva.
7. I pazienti devono essere refrattari agli inibitori anti-PD-1 o anti-PD-L1. I soggetti che hanno ricevuto precedenti terapie anti-PD-1/PD-L1 devono aver ricevuto almeno 4 mesi di trattamento. Possono essere arruolati pazienti che hanno ricevuto un trattamento precedente con anti-CTLA-4, a condizione che siano trascorse almeno 2,5 emivite (30 giorni) dall'ultima dose di anti-CTLA-4 alla prima dose di nivolumab e non vi fosse alcuna storia di gravi effetti avversi immuno-mediati da anti-CTLA-4 (NCI CTCAE Grado 3 e 4). Sono ammissibili i soggetti con aberrazioni tumorali genomiche EGFR o ALK con progressione sulla terapia approvata per queste aberrazioni.
8. Il partecipante deve essere candidato per SABR ad almeno 1 lesione con non più di 5 metastasi irradiate in totale. Sono consentite al massimo 3 metastasi da irradiare in un organo.
9. Valutazione da parte di un radioterapista entro 21 giorni prima della registrazione dello studio, compreso il lavoro di imaging per documentare le metastasi.

10. L'irradiazione mediante SABR non deve includere metastasi localizzate entro 3 cm dalle strutture precedentemente irradiate:

    • Midollo spinale precedentemente irradiato a >40 Gy.
    • Plesso brachiale precedentemente irradiato a >50 Gy.
    • Intestino tenue, intestino crasso o stomaco precedentemente irradiato a >45 Gy.
    • Tronco cerebrale precedentemente irradiato a >50 Gy.
    • Polmone precedentemente irradiato con V20 Gy >30%.
11. Avere uno stato delle prestazioni pari a 0 o 1 sulla scala delle prestazioni ECOG.

12. Adeguata funzione ematologica e degli organi terminali definita dai seguenti risultati di laboratorio ottenuti allo screening e alla Visita 1 prima della prima dose del trattamento in studio:

    • CAN ≥1,5 × 109/L.
    • Conta piastrinica ≥100 × 109/L.
    • Emoglobina ≥9,0 g/dL.
    • AST e ALT ≤2,5 × ULN (5 × ULN in presenza di metastasi epatiche).
    • Bilirubina totale sierica <2 × ULN (se nota sindrome di Gilbert, livello di bilirubina sierica <3 × ULN).
    • Tempo di protrombina (PT) (o rapporto internazionale normalizzato [INR]) entro limiti normali e tempo di protrombina parziale attivato (aPTT) entro limiti normali.
    • Creatinina sierica <1,5 × ULN o clearance della creatinina ≥30 mL/min (calcolata secondo la formula di Cockcroft).
13. Le partecipanti di sesso femminile in età fertile devono presentare un test di gravidanza su siero o urina negativo entro 10 giorni dall'inizio del trattamento in studio. Se il test delle urine è positivo o non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza su siero.
14. Le partecipanti di sesso femminile in età fertile devono essere disposte a utilizzare 2 metodi di controllo delle nascite o essere chirurgicamente sterili o astenersi dall'attività eterosessuale per il corso dello studio fino a 6 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio. (Appendice 7). I partecipanti in età fertile sono quelli che non sono stati sterilizzati chirurgicamente o non sono stati liberi dalle mestruazioni per> 1 anno.
15. Il partecipante di sesso maschile deve accettare di utilizzare un metodo contraccettivo adeguato iniziando e astenersi dalla donazione di sperma con la prima dose della terapia in studio fino a 6 mesi dopo l'ultima dose della terapia in studio.

16. I partecipanti con infezione da HIV devono essere in terapia antiretrovirale (ART) e avere un'infezione/malattia da HIV ben controllata definita come:

    • I partecipanti alla ART devono avere una conta di cellule T CD4+ >350 cellule/mm3 al momento dello screening.
    • I partecipanti alla ART devono aver raggiunto e mantenuto la soppressione virologica definita come livello di HIV RNA confermato inferiore a 50 copie/mL o il limite inferiore di qualificazione (sotto il limite di rilevamento) utilizzando il test disponibile localmente al momento dello screening e per almeno 12 settimane prima della proiezione.
    • I partecipanti alla ART devono aver seguito un regime stabile, senza cambiamenti nei farmaci o modifica della dose, per almeno 4 settimane prima dell'ingresso nello studio (Giorno 1).

17. I partecipanti che sono HBsAg positivi sono idonei se hanno ricevuto una terapia antivirale per l'HBV per almeno 4 settimane e hanno una carica virale dell'HBV non rilevabile prima della randomizzazione.

    Nota: i partecipanti devono rimanere in terapia antivirale per tutta la durata dell'intervento dello studio e seguire le linee guida locali per la terapia antivirale dell'HBV dopo il completamento dell'intervento dello studio.

18. I test di screening per l'epatite B non sono richiesti a meno che:

    • Storia nota di infezione da HBV.
    • Come disposto dall'Azienda sanitaria locale.

19. I partecipanti con storia di infezione da HCV sono idonei se la carica virale dell'HCV non è rilevabile allo screening.

    Nota: i partecipanti devono aver completato la terapia antivirale curativa almeno 4 settimane prima della randomizzazione.

20. I test di screening per l'epatite C non sono richiesti a meno che:

    • Storia nota di infezione da HCV.
    • Come disposto dall'Azienda sanitaria locale.
21. In grado e disposto a rispettare le procedure di studio e di follow-up.

Criteri di esclusione:

I soggetti sono esclusi dallo studio se si applica uno dei seguenti criteri:

1. Trattamento precedente con qualsiasi agonista del recettore Toll-like (TLR) o agonista della puntura.
2. Chemioterapia, radiazioni definitive (curative) o terapia antitumorale biologica entro 4 settimane prima della prima dose del trattamento in studio. Nota: i partecipanti devono essersi ripresi da tutti gli eventi avversi (AE) dovuti a terapie precedenti fino a ≤ Grado 1 o al basale. I partecipanti con neuropatia di grado ≤ 2 possono essere idonei. Se i partecipanti hanno ricevuto un intervento chirurgico maggiore, devono essersi ripresi adeguatamente dalla tossicità e/o dalle complicanze dell'intervento prima dell'inizio della terapia.
3. Radioterapia palliativa (≤2 settimane di radioterapia) entro 1 settimana dall'inizio del trattamento in studio. I soggetti devono essersi ripresi da tutte le tossicità correlate alle radiazioni, non richiedere corticosteroidi e non aver avuto polmonite da radiazioni.

4. Metastasi del sistema nervoso centrale (SNC) sintomatiche, non trattate o in progressione attiva. I pazienti con una storia di metastasi del SNC trattate sono idonei, a condizione che siano soddisfatti tutti i seguenti criteri:

   • La malattia misurabile, secondo RECIST v. 1.1, deve essere presente al di fuori del sistema nervoso centrale.
   • Il paziente non ha una storia di emorragia intracranica o emorragia del midollo spinale.
   • Le metastasi sono limitate al cervelletto o alla regione sopratentoriale (cioè, nessuna metastasi al mesencefalo, al ponte, al midollo o al midollo spinale).
   • Non ci sono prove di progressione radiologica intermedia per almeno 4 settimane tra il completamento della terapia diretta al SNC e la scansione cerebrale di screening.
   • Il paziente ha stabilità clinica dal punto di vista neurologico e non richiede corticosteroidi come terapia per la malattia del SNC per almeno 14 giorni. È consentita la terapia anticonvulsivante a dose stabile.
5. Storia della malattia leptomeningea.
6. Storia di un secondo tumore maligno, a meno che il trattamento potenzialmente curativo non sia stato completato senza evidenza di tumore maligno per 2 anni.
7. Aspettativa di vita <12 settimane.
8. Infezione attiva che richiede una terapia sistemica entro 1 settimana dall'inizio del trattamento in studio.

9. Gravi comorbidità mediche che precludono la radioterapia. Questi includono, ma non sono limitati a, quanto segue:

   • Malattia polmonare interstiziale in pazienti che richiedono radiazioni toraciche.
   • Malattia di Crohn in pazienti in cui il tratto gastrointestinale riceverà radioterapia o colite ulcerosa in cui l'intestino riceverà radioterapia.
   • Disturbi del tessuto connettivo come lupus o sclerodermia.
   • Disturbi genetici noti associati a una maggiore tossicità della radioterapia (ad esempio, atassia telangiectasia).

10. Per i pazienti con metastasi epatiche:

    • Disfunzione epatica moderata/grave (Child Pugh B o C).
    • Metastasi epatiche con infiltrazione tumorale macroscopica nella vena porta principale, nella vena epatica o nella vena cava.

11. Sostanziale sovrapposizione con un volume di radiazione precedentemente trattato:

    • In generale è consentita la precedente radioterapia, a condizione che il piano composito soddisfi i vincoli di dose del presente documento.
    • Per i pazienti precedentemente trattati con radiazioni, i calcoli della dose efficace biologica devono essere utilizzati per equiparare le dosi precedenti alle dosi di tolleranza elencate nel manuale tecnico di radioterapia. Tutti questi casi devono essere discussi con il Medical Monitor e lo sperimentatore di radioterapia responsabile presso il sito.
    • Le lesioni che sono state trattate con radioterapia negli ultimi 6 mesi non devono essere irradiate.
12. Versamento pleurico incontrollato, versamento pericardico o ascite che richiedono procedure di drenaggio ricorrenti (una volta al mese o più frequentemente). È consentito l'uso di un catetere a permanenza (ad es. PleurX®).

13. Anamnesi di fibrosi polmonare idiopatica, polmonite organizzante (ad es. bronchiolite obliterante), polmonite indotta da farmaci o polmonite idiopatica o evidenza di polmonite attiva alla tomografia computerizzata del torace (TC) di screening.

    Nota: è consentita una storia di polmonite da radiazioni <grado 3 nel campo di radiazioni (fibrosi).

14. Malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (vale a dire, con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori). La terapia sostitutiva (ad es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria) non è considerata una forma di trattamento sistemico ed è consentita.
15. Ricezione di terapia immunosoppressiva sistemica entro 28 giorni prima dell'arruolamento con l'eccezione di corticosteroidi intranasali, topici e inalatori o corticosteroidi orali a dosi fisiologiche non superiori a 10 mg / die di prednisone o equivalente.
16. Partecipanti con infezione da HIV con una storia di sarcoma di Kaposi e/o malattia multicentrica di Castleman.
17. Per WOCBP: gravidanza o un test di gravidanza sulle urine positivo (ad esempio, entro 72 ore) prima del trattamento; o l'allattamento al seno. Se il test delle urine è positivo o non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza su siero.
18. Qualsiasi altra condizione medica che potrebbe avere un impatto sulla sicurezza del soggetto o interferire con la capacità del soggetto di conformarsi allo studio e alle procedure di follow-up, secondo il parere dello sperimentatore.
19. - Ha ricevuto un vaccino vivo entro 28 giorni prima della prima dose del farmaco in studio. Esempi di vaccini vivi includono, ma non sono limitati a, i seguenti: morbillo, parotite, rosolia, varicella/zoster (varicella), febbre gialla, rabbia, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) e vaccino contro il tifo. I vaccini contro l'influenza stagionale per iniezione sono generalmente vaccini a virus ucciso e sono consentiti; tuttavia, i vaccini antinfluenzali intranasali sono vaccini vivi attenuati e non sono consentiti. I vaccini COVID possono essere somministrati, ma sempre consentendo un periodo di lavaggio di almeno 72 ore tra il vaccino e la dose di BO-112.
20. Sta attualmente partecipando o ha partecipato a uno studio su un agente sperimentale o ha utilizzato un dispositivo sperimentale entro 4 settimane prima della prima dose del trattamento in studio (i soggetti che si trovano in una fase di follow-up di uno studio sperimentale possono partecipare purché sono trascorse 4 settimane dall'ultima dose del precedente agente sperimentale).
21. Ha subito un trapianto di tessuto/organo solido allogenico.
22. Evento di sanguinamento significativo negli ultimi 12 mesi che pone il paziente a rischio di procedura di iniezione IT intraepatica in base alla valutazione dello sperimentatore.

23. Controindicazioni alla biopsia tumorale e alle iniezioni IT di BO-112, come coagulopatia, trattamento anticoagulante a dose terapeutica e trattamento con agenti a lunga durata d'azione. Farmaci anticoagulanti o antipiastrinici che non possono essere interrotti prima dell'iniezione di BO-112 IT, tra cui:

    • Aspirina che non può essere interrotta per 7 giorni prima dell'iniezione di BO-112 IT.
    • Coumadin che non può essere interrotto per 7 giorni prima dell'iniezione di BO-112 IT.
    • Eparina a basso peso molecolare (LMWH) che non può essere interrotta >24 ore prima dell'iniezione di BO-112 IT.
    • Eparina non frazionata (UFH) che non può essere interrotta >4 ore prima dell'iniezione di BO-112 IT.
    • Inibitore orale diretto della trombina (dabigatran) o inibitore diretto del fattore Xa (rivaroxaban, apixaban ed edoxaban) che non può essere interrotto per 4 giorni prima dell'iniezione di BO-112 IT.

Nota: EBPM o UFH possono essere utilizzati per far passare i pazienti all'assunzione e alla sospensione dei suddetti anticoagulanti (se ritenuto appropriato dal medico curante) prima dell'iniezione di BO-112 IT, purché l'ultima dose di EBPM sia somministrata >24 ore prima ai trattamenti e l'ultima dose di ENF viene somministrata >4 ore prima dei trattamenti.