Tutkimus BO-112:sta sädehoidon ja nivolumabin kanssa metastaattisen tulenkestävän NSCLC:n hoitoon (Noelia)

Sisällyttämiskriteerit:

1. Halukas ja kykenevä antamaan kirjallinen tietoinen suostumus
2. ≥18 vuoden ikä
3. Histologisesti vahvistetun metastaattisen NSCLC:n diagnoosi (NSCLC-kasvaimen histologinen vahvistus hyväksytään, jos siihen liittyy röntgenkuvaa metastaattisesta taudista).
4. Vähintään 1 saavutettava etäpesäke, jonka halkaisija on vähintään 20 mm ja joka sopii BO-112:n perkutaaniseen IT-injektioon. Maksametastaasi IT-injektiossa hoidettava leesio ei voi tunkeutua maksan pääsuoniin (mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, kasvaimen infiltraation puuttuminen pääporttilaskimoon, maksalaskimoon tai onttolaskimoon), ja siitä on voitava ottaa biopsia. Säteilytettyyn ja injektoituun kohtaan on päästävä kasvaimen koepalalle.
5. Vähintään 1 mitattavissa oleva leesio RECIST v. 1.1:n mukaan. Huomautus: tämä voi olla injektioon valittu metastaasi, jos se on ainoa mitattavissa oleva leesio.
6. Metastaattisen taudin aikaisempi resektio on sallittu, jos se on suoritettu yli 6 kuukautta ennen tutkimukseen ilmoittautumista ja tutkimukseen tulohetkellä tauti on etenevä.
7. Potilaiden tulee olla vastustuskykyisiä anti-PD-1- tai anti-PD-L1-estäjille. Potilaiden, jotka ovat saaneet aiempaa anti-PD-1/PD-L1-hoitoa, on täytynyt saada vähintään 4 kuukauden hoitoa. Potilaat, jotka ovat saaneet aiempaa anti-CTLA-4-hoitoa, voidaan ottaa mukaan, mikäli viimeisestä anti-CTLA-4-annoksesta ensimmäiseen nivolumabiannokseen on kulunut vähintään 2,5 puoliintumisaikaa (30 päivää) eikä historiaa ole ollut. anti-CTLA-4:n (NCI CTCAE Grade 3 ja 4) vakavista immuunivälitteisistä haittavaikutuksista. Koehenkilöt, joilla on EGFR- tai ALK-genomisia kasvainpoikkeavuuksia ja jotka ovat etenemässä näiden poikkeavuuksien hyväksytyllä hoidolla, ovat kelvollisia.
8. Osallistujan tulee olla SABR-ehdokas vähintään yhteen leesioon, jossa on yhteensä enintään 5 säteilytettyä etäpesäkettä. Missä tahansa elimessä sallitaan enintään 3 säteilytettävää etäpesäkettä.
9. Säteilyonkologin arvio 21 päivän sisällä ennen tutkimukseen rekisteröintiä, mukaan lukien kuvantaminen metastaasien dokumentoimiseksi.

10. SABR-säteilytys ei saa sisältää etäpesäkkeitä, jotka sijaitsevat 3 cm:n sisällä aiemmin säteilytetyistä rakenteista:

    • Selkäydin aiemmin säteilytetty >40 Gy.
    • Brachial plexus aiemmin säteilytetty >50 Gy.
    • Ohutsuoli, paksusuoli tai mahalaukku, joka on aiemmin säteilytetty >45 Gy:iin.
    • Aivorunko aiemmin säteilytetty >50 Gy.
    • Aiemmin säteilytetty keuhko V20 Gy:llä >30 %.
11. Suorituskyvyn tila on 0 tai 1 ECOG-suorituskykyasteikolla.

12. Riittävä hematologinen ja pääteelinten toiminta, joka määritellään seuraavilla laboratoriotuloksilla, jotka on saatu seulonnassa ja käynnillä 1 ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta:

    • ANC ≥1,5 × 109/l.
    • Verihiutaleiden määrä ≥100 × 109/l.
    • Hemoglobiini ≥9,0 g/dl.
    • AST ja ALT ≤ 2,5 × ULN (5 × ULN, jos maksametastaaseja).
    • Seerumin kokonaisbilirubiini < 2 × ULN (jos tunnetaan Gilbertin oireyhtymä, seerumin bilirubiinitaso < 3 × ULN).
    • Protrombiiniaika (PT) (tai kansainvälinen normalisoitu suhde [INR]) normaaleissa rajoissa ja aktivoitu osittainen protrombiiniaika (aPTT) normaaleissa rajoissa.
    • Seerumin kreatiniini <1,5 × ULN tai kreatiniinipuhdistuma ≥30 ml/min (laskettu cockcroft-kaavan mukaan).
13. Hedelmällisessä iässä olevien naispuolisten osallistujien tulee saada negatiivinen virtsan tai seerumin raskaustesti 10 päivän kuluessa tutkimushoidon aloittamisesta. Jos virtsatesti on positiivinen tai sitä ei voida vahvistaa negatiiviseksi, vaaditaan seerumin raskaustesti.
14. Hedelmällisessä iässä olevien naispuolisten osallistujien tulee olla valmiita käyttämään kahta ehkäisymenetelmää tai olemaan kirurgisesti steriilejä tai pidättymään heteroseksuaalisesta aktiivisuudesta tutkimuksen ajan 6 kuukauden ajan viimeisen tutkimuslääkityksen jälkeen. (Liite 7). Hedelmällisessä iässä olevia ovat ne, joita ei ole steriloitu kirurgisesti tai joilla ei ole ollut kuukautisia yli vuoden.
15. Miespuolisen osallistujan tulee suostua käyttämään riittävää ehkäisymenetelmää aloittaessaan ja pidättäytymään siittiöiden luovuttamisesta ensimmäisellä tutkimushoitoannoksella 6 kuukauden ajan viimeisen tutkimushoitoannoksen jälkeen.

16. HIV-tartunnan saaneiden osallistujien on saatava antiretroviraalista hoitoa (ART) ja heillä on hyvin hallinnassa oleva HIV-infektio/sairaus, joka määritellään seuraavasti:

    • ART-potilailla on oltava CD4+ T-solujen määrä >350 solua/mm3 seulonnan aikana.
    • ART-hoitoon osallistuneiden on täytynyt saavuttaa ja ylläpitää virologinen suppressio, joka määritellään vahvistetuksi HIV-RNA-tasoksi alle 50 kopiota/ml tai pätevyyden alarajaksi (alle havaitsemisrajan) käyttämällä paikallisesti saatavilla olevaa määritystä seulontahetkellä ja vähintään 12 viikon ajan. ennen seulontaa.
    • ART-hoitoon osallistuneiden on täytynyt olla vakaassa hoito-ohjelmassa ilman lääkkeiden muutoksia tai annosmuutoksia vähintään 4 viikkoa ennen tutkimukseen tuloa (päivä 1).

17. Osallistujat, jotka ovat HBsAg-positiivisia, ovat kelvollisia, jos he ovat saaneet HBV-viruslääkitystä vähintään 4 viikon ajan ja heillä on havaitsematon HBV-viruskuorma ennen satunnaistamista.

    Huomautus: Osallistujien tulee jatkaa antiviraalista hoitoa koko tutkimustoimenpiteen ajan ja seurata paikallisia ohjeita HBV-viruksen vastaisesta hoidosta tutkimustoimenpiteen päätyttyä.

18. Hepatiitti B -seulontatestejä ei vaadita, ellei:

    • Tunnettu HBV-infektio.
    • Paikallisen terveysviranomaisen valtuuttamana.

19. Osallistujat, joilla on aiemmin ollut HCV-infektio, ovat kelpoisia, jos HCV-viruskuormaa ei voida havaita seulonnassa.

    Huomautus: Osallistujien tulee olla suorittaneet parantava viruslääkitys vähintään 4 viikkoa ennen satunnaistamista.

20. C-hepatiittiseulontatestejä ei vaadita, ellei:

    • Tunnettu HCV-infektio.
    • Paikallisen terveysviranomaisen valtuuttamana.
21. Pystyy ja haluaa noudattaa opiskelu- ja seurantamenettelyjä.

Poissulkemiskriteerit:

Koehenkilöt suljetaan pois tutkimuksesta, jos jokin seuraavista kriteereistä täyttyy:

1. Aiempi hoito millä tahansa Toll-like reseptorin (TLR) agonisteilla tai pistosagonisteilla.
2. Kemoterapia, lopullinen (parantava) sädehoito tai biologinen syöpähoito 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta. Huomautus: Osallistujien on täytynyt toipua kaikista aikaisemmista hoidoista johtuvista haittatapahtumista (AE) ≤ luokkaan 1 tai perustilaan. Osallistujat, joilla on ≤ asteen 2 neuropatia, voivat olla kelvollisia. Jos osallistujat saivat suuren leikkauksen, heidän on täytynyt toipua riittävästi toimenpiteen toksisuudesta ja/tai komplikaatioista ennen hoidon aloittamista.
3. Palliatiivinen sädehoito (≤2 viikkoa sädehoitoa) viikon sisällä tutkimushoidon aloittamisesta. Potilaiden on oltava toipuneet kaikista säteilyyn liittyvistä toksisista vaikutuksista, he eivät tarvitse kortikosteroideja eikä heillä ole ollut säteilykeuhkotulehdusta.

4. Oireiset, hoitamattomat tai aktiivisesti etenevät keskushermoston etäpesäkkeet. Potilaat, joilla on aiemmin hoidettu keskushermoston etäpesäkkeitä, ovat kelpoisia, jos kaikki seuraavat kriteerit täyttyvät:

   • Mitattavissa olevan sairauden RECIST v. 1.1 mukaan on oltava keskushermoston ulkopuolella.
   • Potilaalla ei ole aiemmin ollut kallonsisäistä verenvuotoa tai selkäytimen verenvuotoa.
   • Etäpesäkkeet rajoittuvat pikkuaivoon tai supratentoriaaliseen alueeseen (eli etäpesäkkeitä ei ole keskiaivoon, silmään, ydinytimeen tai selkäytimeen).
   • Väliaikaisesta radiologisesta etenemisestä ei ole näyttöä vähintään 4 viikon aikana keskushermostoon kohdistetun hoidon päättymisen ja seulonnan aivoskannauksen välillä.
   • Potilaalla on neurologisesta näkökulmasta kliininen stabiilisuus, eikä hän tarvitse kortikosteroideja keskushermoston sairauden hoitoon vähintään 14 päivään. Antikonvulsiivinen hoito vakaalla annoksella on sallittu.
5. Leptomeningeaalisen sairauden historia.
6. Aiemmin toinen pahanlaatuinen kasvain, ellei mahdollisesti parantavaa hoitoa ole saatu päätökseen ilman merkkejä pahanlaatuisuudesta 2 vuoteen.
7. Elinajanodote <12 viikkoa.
8. Aktiivinen infektio, joka vaatii systeemistä hoitoa viikon sisällä tutkimushoidon aloittamisesta.

9. Vakavat lääketieteelliset sairaudet, jotka estävät sädehoidon. Näitä ovat muun muassa seuraavat:

   • Interstitiaalinen keuhkosairaus potilailla, jotka tarvitsevat rintakehän säteilyä.
   • Crohnin tauti potilailla, joilla ruoansulatuskanava saa sädehoitoa, tai haavainen paksusuolitulehdus, jossa suolisto saa sädehoitoa.
   • Sidekudossairaudet, kuten lupus tai skleroderma.
   • Tunnetut geneettiset sairaudet, jotka liittyvät lisääntyneeseen sädehoidon toksisuuteen (esim. ataksia telangiectasia).

10. Potilaille, joilla on maksametastaaseja:

    • Keskivaikea/vaikea maksan toimintahäiriö (Child Pugh B tai C).
    • Maksaetäpesäkkeet, joihin liittyy makroskooppisen kasvaimen infiltraatio pääportaalilaskimoon, maksalaskimoon tai onttolaskimoon.

11. Huomattava päällekkäisyys aiemmin käsitellyn säteilymäärän kanssa:

    • Aiempi sädehoito on yleensä sallittua, kunhan yhdistelmäsuunnitelma täyttää tässä esitetyt annosrajoitukset.
    • Aiemmin säteilyllä hoidetuille potilaille tulee käyttää biologisia efektiivisiä annoslaskelmia, jotta aikaisemmat annokset rinnastetaan teknisessä sädehoidon käsikirjassa lueteltuihin toleranssiannoksiin. Kaikista tällaisista tapauksista on keskusteltava Medical Monitorin ja paikan päällä vastaavan sädehoitotutkijan kanssa.
    • Leesioita, joita on hoidettu sädehoidolla viimeisen 6 kuukauden aikana, ei tule sädellä.
12. Hallitsematon keuhkopussin effuusio, perikardiaalinen effuusio tai askites, jotka vaativat toistuvia tyhjennystoimenpiteitä (kerran kuukaudessa tai useammin). Kestokatetrin (esim. PleurX®) käyttö on sallittua.

13. Aiempi idiopaattinen keuhkofibroosi, järjestäytynyt keuhkokuume (esim. obliterans bronchiolitis), lääkkeiden aiheuttama keuhkotulehdus tai idiopaattinen keuhkotulehdus tai näyttöä aktiivisesta keuhkotulehduksesta rintakehän tietokonetomografiassa (CT).

    Huomautus: Aiempi säteilykeuhkotulehdus < asteen 3 säteilykentällä (fibroosi) on sallittu.

14. Aktiivinen autoimmuunisairaus, joka vaati systeemistä hoitoa viimeisen 2 vuoden aikana (eli sairautta modifioivien aineiden, kortikosteroidien tai immunosuppressiivisten lääkkeiden käyttö). Korvaushoitoa (esim. tyroksiini, insuliini tai fysiologinen kortikosteroidikorvaushoito lisämunuaisen tai aivolisäkkeen vajaatoiminnassa) ei pidetä systeemisenä hoitomuotona ja se on sallittu.
15. Systeemisen immunosuppressiivisen hoidon saaminen 28 päivän sisällä ennen ilmoittautumista lukuun ottamatta intranasaalisia, paikallisia ja inhaloitavia kortikosteroideja tai oraalisia kortikosteroideja fysiologisina annoksina, jotka eivät ylitä 10 mg/vrk prednisonia tai vastaavaa.
16. HIV-tartunnan saaneet osallistujat, joilla on ollut Kaposin sarkooma ja/tai monikeskinen Castlemanin tauti.
17. WOCBP: raskaus tai positiivinen virtsaraskaustesti (esim. 72 tunnin sisällä) ennen hoitoa; tai imetys. Jos virtsatesti on positiivinen tai sitä ei voida vahvistaa negatiiviseksi, vaaditaan seerumin raskaustesti.
18. Mikä tahansa muu lääketieteellinen tila, joka vaikuttaisi tutkittavan turvallisuuteen tai häiritsee tutkittavan kykyä noudattaa tutkimus- ja seurantamenettelyjä, tutkijan mielestä.
19. Hän on saanut elävän rokotteen 28 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta. Esimerkkejä elävistä rokotteista ovat, mutta niihin rajoittumatta, seuraavat: tuhkarokko, sikotauti, vihurirokko, vesirokko/zoster (vesirokko), keltakuume, rabies, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) ja lavantautirokote. Kausi-influenssarokotteet ruiskeena ovat yleensä tapettuja virusrokotteita ja ne ovat sallittuja; intranasaaliset influenssarokotteet ovat kuitenkin eläviä heikennettyjä rokotteita, eivätkä ne ole sallittuja. COVID-rokotteita voidaan antaa, mutta rokotteen ja BO-112-annoksen välillä on aina oltava vähintään 72 tunnin huuhtoutumisaika.
20. Osallistuu parhaillaan tai on osallistunut tutkimusaineen tutkimukseen tai on käyttänyt tutkimuslaitetta 4 viikon aikana ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta (tutkimustutkimuksen seurantavaiheessa olevat koehenkilöt voivat osallistua niin kauan kuin on kulunut 4 viikkoa edellisen tutkimusaineen viimeisen annoksen jälkeen).
21. Hänelle on tehty allogeeninen kudos/kiinteä elinsiirto.
22. Merkittävä verenvuoto viimeisen 12 kuukauden aikana, joka asettaa potilaan riskin intrahepaattiseen IT-injektioon tutkijan arvioinnin perusteella.

23. Vasta-aiheet kasvainbiopsialle ja BO-112:n IT-injektioille, kuten koagulopatia, terapeuttinen annos antikoagulanttihoito ja hoito pitkävaikutteisilla aineilla. Antikoagulantti- tai verihiutalelääkkeet, joita ei voida keskeyttää ennen BO-112 IT-injektiota, mukaan lukien:

    • Aspiriini, jota ei voi keskeyttää 7 päivää ennen BO-112 IT-injektiota.
    • Coumadin, jota ei voida keskeyttää 7 päivää ennen BO-112 IT-injektiota.
    • Pienimolekyylipainoinen hepariini (LMWH), jota ei voida keskeyttää yli 24 tuntia ennen BO-112 IT-injektiota.
    • Fraktioimaton hepariini (UFH), jota ei voida keskeyttää > 4 tuntia ennen BO-112 IT-injektiota.
    • Suun kautta otettava suora trombiinin estäjä (dabigatraani) tai suora tekijä Xa:n estäjä (rivaroksabaani, apiksabaani ja edoksabaani), jota ei voida keskeyttää neljään päivään ennen BO-112 IT-injektiota.

Huomautus: LMWH:ta tai UFH:ta voidaan käyttää siirtämään potilaat päälle ja pois yllä olevista antikoagulanteista (jos hoitava lääkäri katsoo sen sopivaksi) ennen BO-112 IT-injektiota, kunhan viimeinen LMWH-annos annetaan > 24 tuntia ennen hoitoihin ja viimeinen UFH-annos annetaan > 4 tuntia ennen hoitoja.