Исследование BO-112 с лучевой терапией и ниволумабом при метастатическом рефрактерном НМРЛ (Noelia)

Критерии включения:

1. Желание и возможность предоставить письменное информированное согласие
2. ≥18 лет
3. Диагноз гистологически подтвержденного метастатического НМРЛ (гистологическое подтверждение опухоли НМРЛ допустимо, если оно сопровождается рентгенологическими признаками метастатического заболевания).
4. Не менее 1 доступного метастаза диаметром не менее 20 мм, подходящего для чрескожной ИТ инъекции BO-112. При ИТ-инъекциях метастазов в печень подлежащее лечению поражение не может инфильтрировать основные печеночные сосуды (включая, помимо прочего, отсутствие инфильтрации опухоли в главную воротную вену, печеночную вену или полую вену) и должно поддаваться биопсии. Облученный и инъецированный участок должен быть доступен для биопсии опухоли.
5. Наличие как минимум 1 поддающегося измерению поражения в соответствии с RECIST v. 1.1. Примечание: это может быть метастаз, выбранный для инъекции, если это единственное присутствующее измеримое поражение.
6. Предварительная резекция метастатического заболевания разрешена, если она завершена более чем за 6 месяцев до включения в исследование и на момент включения в исследование имеется прогрессирующее заболевание.
7. Пациенты должны быть невосприимчивы к ингибиторам анти-PD-1 или анти-PD-L1. Субъекты, ранее получавшие анти-PD-1/PD-L1 терапию, должны были пройти курс лечения не менее 4 месяцев. Пациенты, ранее получавшие лечение анти-CTLA-4, могут быть включены в исследование при условии, что с момента последней дозы анти-CTLA-4 до первой дозы ниволумаба прошло не менее 2,5 периодов полувыведения (30 дней) и не было анамнеза. тяжелых иммуноопосредованных побочных эффектов анти-CTLA-4 (NCI CTCAE Grade 3 и 4). Субъекты с геномными опухолевыми аберрациями EGFR или ALK с прогрессированием на одобренной терапии для этих аберраций подходят.
8. Участник должен быть кандидатом на SABR как минимум на 1 поражение с не более чем 5 облученными метастазами в общей сложности. Допускается облучение не более 3 метастазов в одном органе.
9. Оценка онколого-радиологом в течение 21 дня до регистрации в исследовании, включая визуализацию для документирования метастазов.

10. Облучение методом SABR не должно включать метастазы, расположенные в пределах 3 см от ранее облученных структур:

    • Спинной мозг, ранее облученный до >40 Гр.
    • Плечевое сплетение, ранее облученное до >50 Гр.
    • Тонкая кишка, толстая кишка или желудок, ранее облученные до >45 Гр.
    • Ствол мозга, ранее облученный до >50 Гр.
    • Легкие, ранее облученные до V20 Гр >30%.
11. Иметь статус производительности 0 или 1 по шкале производительности ECOG.

12. Адекватная гематологическая функция и функция органов-мишеней, определяемая следующими лабораторными результатами, полученными при скрининге и при посещении 1 перед введением первой дозы исследуемого препарата:

    • АЧН ≥1,5 × 109/л.
    • Количество тромбоцитов ≥100 × 109/л.
    • Гемоглобин ≥9,0 г/дл.
    • АСТ и АЛТ ≤2,5 × ВГН (5 × ВГН при наличии метастазов в печени).
    • Общий билирубин в сыворотке <2 × ВГН (при известном синдроме Жильбера уровень билирубина в сыворотке <3 × ВГН).
    • Протромбиновое время (ПВ) (или международное нормализованное отношение [МНО]) в пределах нормы и активированное частичное протромбиновое время (АЧТВ) в пределах нормы.
    • Креатинин сыворотки <1,5 × ВГН или клиренс креатинина ≥30 мл/мин (рассчитано по формуле Кокрофта).
13. Женщины-участницы детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста мочи или сыворотки на беременность в течение 10 дней после начала исследуемого лечения. Если анализ мочи положительный или не может быть подтвержден как отрицательный, потребуется сывороточный тест на беременность.
14. Женщины-участницы детородного возраста должны быть готовы использовать 2 метода контроля над рождаемостью или быть хирургически бесплодными или воздерживаться от гетеросексуальной активности на протяжении всего исследования в течение 6 месяцев после последней дозы исследуемого препарата. (Приложение 7). Участницами с детородным потенциалом являются те, кто не подвергался хирургической стерилизации или у которых не было менструаций более 1 года.
15. Участник мужского пола должен согласиться на использование адекватного метода контрацепции и воздержаться от донорства спермы с первой дозы исследуемой терапии в течение 6 месяцев после последней дозы исследуемой терапии.

16. ВИЧ-инфицированные участники должны проходить антиретровирусную терапию (АРТ) и иметь хорошо контролируемую ВИЧ-инфекцию/заболевание, определяемое как:

    • Участники, получающие АРТ, должны иметь количество CD4+ Т-клеток >350 клеток/мм3 на момент скрининга.
    • Участники АРТ должны достичь и поддерживать вирусологическую супрессию, определяемую как подтвержденный уровень РНК ВИЧ ниже 50 копий/мл или нижнего предела квалификации (ниже предела обнаружения) с использованием доступного на месте анализа во время скрининга и в течение не менее 12 недель. до скрининга.
    • Участники, получающие АРТ, должны были принимать стабильный режим без изменений в препаратах или модификации доз в течение как минимум 4 недель до включения в исследование (день 1).

17. Участники с положительным результатом на HBsAg имеют право на участие, если они получали противовирусную терапию ВГВ в течение не менее 4 недель и имели неопределяемую вирусную нагрузку ВГВ до рандомизации.

    Примечание. Участники должны продолжать получать противовирусную терапию на протяжении всего исследовательского вмешательства и следовать местным рекомендациям по противовирусной терапии ВГВ после завершения исследовательского вмешательства.

18. Скрининговые тесты на гепатит В не требуются, если:

    • Известный анамнез инфекции HBV.
    • По распоряжению местного органа здравоохранения.

19. Участники с историей инфекции ВГС имеют право на участие, если вирусная нагрузка ВГС не определяется при скрининге.

    Примечание. Участники должны пройти лечебную противовирусную терапию не менее чем за 4 недели до рандомизации.

20. Скрининговые тесты на гепатит С не требуются, если:

    • Известный анамнез инфекции HCV.
    • По распоряжению местного органа здравоохранения.
21. Способен и желает соблюдать процедуры обучения и последующего наблюдения.

Критерий исключения:

Субъекты исключаются из исследования, если применяется любой из следующих критериев:

1. Предварительное лечение любым агонистом Toll-подобных рецепторов (TLR) или агонистом укуса.
2. Химиотерапия, окончательное (лечебное) облучение или биологическая терапия рака в течение 4 недель до первой дозы исследуемого препарата. Примечание. Участники должны оправиться от всех нежелательных явлений (НЯ) из-за предыдущей терапии до ≤ степени 1 или исходного уровня. Участники с невропатией ≤ степени 2 могут иметь право на участие. Если участники перенесли серьезную операцию, они должны были адекватно оправиться от токсичности и/или осложнений после вмешательства до начала терапии.
3. Паллиативная лучевая терапия (≤2 недели лучевой терапии) в течение 1 недели после начала исследуемого лечения. Субъекты должны были оправиться от всех отравлений, связанных с радиацией, не нуждаться в кортикостероидах и не иметь радиационного пневмонита.

4. Симптоматические, нелеченные или активно прогрессирующие метастазы в центральную нервную систему (ЦНС). Пациенты с метастазами в ЦНС в анамнезе имеют право на участие при соблюдении всех следующих критериев:

   • Поддающееся измерению заболевание согласно RECIST v. 1.1 должно присутствовать за пределами ЦНС.
   • У пациента нет истории внутричерепного кровоизлияния или кровоизлияния в спинной мозг.
   • Метастазы ограничены мозжечком или супратенториальной областью (т. е. нет метастазов в средний мозг, мост, продолговатый мозг или спинной мозг).
   • Нет доказательств промежуточного рентгенологического прогрессирования в течение как минимум 4 недель между завершением терапии, направленной на ЦНС, и скрининговым сканированием головного мозга.
   • Пациент имеет клиническую стабильность с неврологической точки зрения и не нуждается в кортикостероидах в качестве терапии заболеваний ЦНС в течение как минимум 14 дней. Разрешена противосудорожная терапия в стабильной дозе.
5. Лептоменингеальная болезнь в анамнезе.
6. Наличие в анамнезе второго злокачественного новообразования, за исключением случаев, когда потенциально излечивающее лечение было завершено без признаков злокачественного новообразования в течение 2 лет.
7. Ожидаемая продолжительность жизни <12 недель.
8. Активная инфекция, требующая системной терапии в течение 1 недели после начала исследуемого лечения.

9. Серьезные сопутствующие заболевания, исключающие лучевую терапию. К ним относятся, помимо прочего, следующее:

   • Интерстициальное заболевание легких у пациентов, нуждающихся в торакальном облучении.
   • Болезнь Крона у пациентов, которым будет проводиться лучевая терапия желудочно-кишечного тракта, или язвенный колит, когда лучевую терапию получит кишечник.
   • Заболевания соединительной ткани, такие как волчанка или склеродермия.
   • Известные генетические нарушения, связанные с повышенной токсичностью лучевой терапии (например, атаксия-телеангиэктазия).

10. Для пациентов с метастазами в печень:

    • Умеренная/тяжелая дисфункция печени (по шкале Чайлд-Пью B или C).
    • Метастазы в печень с макроскопической инфильтрацией опухоли в главную воротную вену, печеночную вену или полую вену.

11. Существенное перекрытие с ранее обработанным радиационным объемом:

    • Предварительная лучевая терапия, как правило, допускается, если комбинированный план соответствует указанным здесь ограничениям по дозе.
    • Для пациентов, ранее получавших облучение, следует использовать расчеты биологической эффективной дозы, чтобы приравнять предыдущие дозы к переносимым дозам, указанным в техническом руководстве по лучевой терапии. Все такие случаи должны обсуждаться с медицинским наблюдателем и ответственным исследователем радиотерапии на месте.
    • Поражения, которые лечились лучевой терапией в течение последних 6 месяцев, не должны подвергаться облучению.
12. Неконтролируемый плевральный выпот, перикардиальный выпот или асцит, требующие повторных дренирующих процедур (один раз в месяц или чаще). Допускается использование постоянного катетера (например, PleurX®).

13. История идиопатического легочного фиброза, организующейся пневмонии (например, облитерирующего бронхиолита), медикаментозного пневмонита или идиопатического пневмонита или признаки активного пневмонита при скрининговой компьютерной томографии (КТ) органов грудной клетки.

    Примечание. Допускается наличие в анамнезе лучевого пневмонита <3 степени в поле облучения (фиброз).

14. Активное аутоиммунное заболевание, которое требовало системного лечения в течение последних 2 лет (например, с использованием средств, модифицирующих заболевание, кортикостероидов или иммунодепрессантов). Заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности) не считается формой системного лечения и разрешена.
15. Получение системной иммуносупрессивной терапии в течение 28 дней до включения в исследование, за исключением интраназальных, местных и ингаляционных кортикостероидов или пероральных кортикостероидов в физиологических дозах, не превышающих 10 мг/сут преднизолона или эквивалента.
16. ВИЧ-инфицированные участники с саркомой Капоши и/или многоцентровой болезнью Кастлемана в анамнезе.
17. Для WOCBP: беременность или положительный тест мочи на беременность (например, в течение 72 часов) до лечения; или грудное вскармливание. Если анализ мочи положительный или не может быть подтвержден как отрицательный, потребуется сывороточный тест на беременность.
18. Любое другое медицинское состояние, которое, по мнению исследователя, может повлиять на безопасность субъекта или помешать ему выполнять требования исследования и последующие процедуры.
19. Получил живую вакцину в течение 28 дней до первой дозы исследуемого препарата. Примеры живых вакцин включают, но не ограничиваются ими, следующие вакцины: против кори, эпидемического паротита, краснухи, ветряной оспы/зостера (ветряной оспы), желтой лихорадки, бешенства, бациллы Кальметта-Герена (БЦЖ) и брюшного тифа. Вакцины против сезонного гриппа для инъекций, как правило, представляют собой убитые вирусные вакцины и разрешены; однако интраназальные вакцины против гриппа являются живыми аттенуированными вакцинами и не разрешены. Вакцины против COVID можно вводить, но всегда оставляйте период вымывания не менее 72 часов между вакциной и дозой BO-112.
20. В настоящее время участвует или участвовал в исследовании исследуемого агента или использовал исследуемое устройство в течение 4 недель до первой дозы исследуемого препарата (субъекты, находящиеся на последующем этапе исследовательского исследования, могут участвовать, если оно прошло 4 недели после последней дозы предыдущего исследуемого агента).
21. Перенес аллогенную трансплантацию тканей/солидных органов.
22. Значительное кровотечение в течение последних 12 месяцев, которое подвергает пациента риску внутрипеченочной внутрипеченочной инъекции на основании оценки исследователя.

23. Противопоказания к биопсии опухоли и ИТ-инъекциям БО-112, такие как коагулопатия, лечение антикоагулянтами в терапевтических дозах и лечение препаратами пролонгированного действия. Антикоагулянты или антитромбоцитарные препараты, прием которых нельзя прерывать перед ИТ-инъекцией BO-112, в том числе:

    • Прием аспирина нельзя прекращать за 7 дней до ИТ-инъекции BO-112.
    • Кумадин, который нельзя прекращать за 7 дней до ИТ-инъекции BO-112.
    • Низкомолекулярный гепарин (НМГ), прием которого нельзя прекратить >24 часов до ИТ инъекции BO-112.
    • Нефракционированный гепарин (НФГ), прием которого нельзя прекратить более чем за 4 часа до ИТ-инъекции BO-112.
    • Пероральный прямой ингибитор тромбина (дабигатран) или прямой ингибитор фактора Ха (ривароксабан, апиксабан и эдоксабан), прием которых нельзя прекращать за 4 дня до внутривенной инъекции BO-112.

Примечание: НМГ или НФГ можно использовать для перевода пациентов на прием и отмену вышеуказанных антикоагулянтов (если лечащий врач сочтет это целесообразным) перед в/о инъекцией BO-112, если последняя доза НМГ вводится >24 часов до инъекций. до лечения, а последняя доза НФГ вводится более чем за 4 часа до лечения.