Étude du BO-112 avec radiothérapie et nivolumab pour le CPNPC métastatique réfractaire (Noelia)

Critère d'intégration:

1. Disposé et capable de fournir un consentement éclairé écrit
2. ≥18 ans
3. Diagnostic de NSCLC métastatique confirmé histologiquement (la confirmation histologique d'une tumeur NSCLC est acceptable si elle est accompagnée de preuves radiographiques de la maladie métastatique).
4. Au moins 1 métastase accessible d'au moins 20 mm de diamètre convenant à l'injection percutanée IT de BO-112. Pour l'injection IT de métastases hépatiques, la lésion à traiter ne peut pas infiltrer les principaux vaisseaux hépatiques (y compris, mais sans s'y limiter, l'absence d'infiltration tumorale dans la veine porte principale, la veine hépatique ou la veine cave) et doit pouvoir être biopsiée. Le site irradié et injecté doit être accessible à la biopsie tumorale.
5. Présence d'au moins 1 lésion mesurable selon RECIST v. 1.1. Remarque : il peut s'agir de la métastase sélectionnée pour l'injection s'il s'agit de la seule lésion mesurable présente.
6. La résection préalable d'une maladie métastatique est autorisée si elle a été effectuée plus de 6 mois avant l'inscription à l'étude et qu'au moment de l'entrée dans l'étude, la maladie est en progression.
7. Les patients doivent être réfractaires aux inhibiteurs anti-PD-1 ou anti-PD-L1. Les sujets qui ont déjà reçu des thérapies anti-PD-1/PD-L1 doivent avoir reçu au moins 4 mois de traitement. Les patients ayant reçu un traitement antérieur par anti-CTLA-4 peuvent être inclus, à condition qu'au moins 2,5 demi-vies (30 jours) se soient écoulées entre la dernière dose d'anti-CTLA-4 et la première dose de nivolumab et qu'il n'y ait pas d'antécédents des effets indésirables graves à médiation immunitaire des anti-CTLA-4 (NCI CTCAE Grade 3 et 4). Les sujets présentant des aberrations tumorales génomiques EGFR ou ALK avec progression sous traitement approuvé pour ces aberrations sont éligibles.
8. Le participant doit être candidat au SABR pour au moins 1 lésion avec pas plus de 5 métastases irradiées au total. Un maximum de 3 métastases à irradier dans un même organe est autorisé.
9. Évaluation par un radio-oncologue dans les 21 jours précédant l'inscription à l'étude, y compris le bilan d'imagerie pour documenter les métastases.

10. L'irradiation par SABR ne doit pas inclure les métastases situées à moins de 3 cm des structures précédemment irradiées :

    • Moelle épinière préalablement irradiée à > 40 Gy.
    • Plexus brachial préalablement irradié à > 50 Gy.
    • Intestin grêle, gros intestin ou estomac préalablement irradié à > 45 Gy.
    • Tronc cérébral préalablement irradié à > 50 Gy.
    • Poumon préalablement irradié avec V20 Gy antérieur > 30 %.
11. Avoir un statut de performance de 0 ou 1 sur l'échelle de performance ECOG.

12. Fonction hématologique et des organes cibles adéquate définie par les résultats de laboratoire suivants obtenus lors du dépistage et lors de la visite 1 avant la première dose du traitement à l'étude :

    • NAN ≥1,5 × 109/L.
    • Numération plaquettaire ≥100 × 109/L.
    • Hémoglobine ≥9,0 g/dL.
    • ASAT et ALAT ≤ 2,5 × LSN (5 × LSN si présence de métastases hépatiques).
    • Bilirubine sérique totale <2 × LSN (si syndrome de Gilbert connu, taux de bilirubine sérique <3 × LSN).
    • Temps de prothrombine (PT) (ou rapport normalisé international [INR]) dans les limites normales et temps de prothrombine partiel activé (aPTT) dans les limites normales.
    • Créatinine sérique <1,5 × LSN ou clairance de la créatinine ≥30 mL/min (calculée selon la formule de Cockcroft).
13. Les participantes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse urinaire ou sérique négatif dans les 10 jours suivant le début du traitement de l'étude. Si le test d'urine est positif ou ne peut pas être confirmé comme négatif, un test de grossesse sérique sera nécessaire.
14. Les participantes en âge de procréer doivent être disposées à utiliser 2 méthodes de contraception ou être chirurgicalement stériles ou s'abstenir de toute activité hétérosexuelle pendant la durée de l'étude jusqu'à 6 mois après la dernière dose du médicament à l'étude. (Annexe 7). Les participantes en âge de procréer sont celles qui n'ont pas été stérilisées chirurgicalement ou qui n'ont pas eu de règles depuis plus d'un an.
15. Le participant masculin doit accepter d'utiliser une méthode de contraception adéquate en commençant et s'abstenir de donner du sperme avec la première dose du traitement à l'étude jusqu'à 6 mois après la dernière dose du traitement à l'étude.

16. Les participants infectés par le VIH doivent suivre un traitement antirétroviral (ART) et avoir une infection/maladie à VIH bien contrôlée définie comme :

    • Les participants sous TAR doivent avoir un nombre de lymphocytes T CD4+ > 350 cellules/mm3 au moment du dépistage.
    • Les participants sous TAR doivent avoir atteint et maintenu une suppression virologique définie comme un niveau d'ARN du VIH confirmé inférieur à 50 copies/mL ou la limite inférieure de qualification (inférieure à la limite de détection) en utilisant le test disponible localement au moment du dépistage et pendant au moins 12 semaines avant le dépistage.
    • Les participants sous TAR doivent avoir suivi un régime stable, sans changement de médicament ni modification de dose, pendant au moins 4 semaines avant l'entrée dans l'étude (Jour 1).

17. Les participants qui sont HBsAg positifs sont éligibles s'ils ont reçu un traitement antiviral contre le VHB pendant au moins 4 semaines et ont une charge virale du VHB indétectable avant la randomisation.

    Remarque : Les participants doivent rester sous traitement antiviral tout au long de l'intervention de l'étude et suivre les directives locales pour le traitement antiviral du VHB après la fin de l'intervention de l'étude.

18. Les tests de dépistage de l'hépatite B ne sont pas requis sauf si :

    • Antécédents connus d'infection par le VHB.
    • Tel que mandaté par l'autorité sanitaire locale.

19. Les participants ayant des antécédents d'infection par le VHC sont éligibles si la charge virale du VHC est indétectable lors du dépistage.

    Remarque : Les participants doivent avoir terminé un traitement antiviral curatif au moins 4 semaines avant la randomisation.

20. Les tests de dépistage de l'hépatite C ne sont pas requis, sauf si :

    • Antécédents connus d'infection par le VHC.
    • Tel que mandaté par l'autorité sanitaire locale.
21. Capable et désireux de se conformer aux procédures d'étude et de suivi.

Critère d'exclusion:

Les sujets sont exclus de l'étude si l'un des critères suivants s'applique :

1. Traitement antérieur avec tout agoniste des récepteurs de type Toll (TLR) ou agoniste des piqûres.
2. Chimiothérapie, radiothérapie définitive (curative) ou traitement biologique du cancer dans les 4 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude. Remarque : Les participants doivent avoir récupéré de tous les événements indésirables (EI) dus à des traitements antérieurs jusqu'au grade ≤ 1 ou au niveau de référence. Les participants atteints de neuropathie ≤Grade 2 peuvent être éligibles. Si les participants ont subi une intervention chirurgicale majeure, ils doivent avoir récupéré de manière adéquate de la toxicité et/ou des complications de l'intervention avant de commencer le traitement.
3. Radiothérapie palliative (≤ 2 semaines de radiothérapie) dans la semaine suivant le début du traitement à l'étude. Les sujets doivent avoir récupéré de toutes les toxicités liées aux radiations, ne pas avoir besoin de corticostéroïdes et ne pas avoir eu de pneumopathie radique.

4. Métastases du système nerveux central (SNC) symptomatiques, non traitées ou en progression active. Les patients ayant des antécédents de métastases traitées du SNC sont éligibles, à condition que tous les critères suivants soient remplis :

   • La maladie mesurable, selon RECIST v. 1.1, doit être présente en dehors du SNC.
   • Le patient n'a aucun antécédent d'hémorragie intracrânienne ou d'hémorragie médullaire.
   • Les métastases sont limitées au cervelet ou à la région supratentorielle (c'est-à-dire qu'il n'y a pas de métastases au mésencéphale, au pont, à la moelle épinière ou à la moelle épinière).
   • Il n'y a aucune preuve de progression radiologique intermédiaire pendant au moins 4 semaines entre la fin du traitement dirigé par le SNC et le scanner cérébral de dépistage.
   • Le patient présente une stabilité clinique du point de vue neurologique et n'a pas besoin de corticostéroïdes comme traitement pour une maladie du SNC pendant au moins 14 jours. Un traitement anticonvulsivant à dose stable est autorisé.
5. Antécédents de maladie leptoméningée.
6. Antécédents d'une deuxième tumeur maligne, à moins qu'un traitement potentiellement curatif n'ait été terminé sans signe de malignité depuis 2 ans.
7. Espérance de vie <12 semaines.
8. Infection active nécessitant un traitement systémique dans la semaine suivant le début du traitement à l'étude.

9. Comorbidités médicales graves excluant la radiothérapie. Ceux-ci incluent, mais sans s'y limiter, les éléments suivants :

   • Maladie pulmonaire interstitielle chez les patients nécessitant une radiothérapie thoracique.
   • La maladie de Crohn chez les patients où le tractus gastro-intestinal recevra une radiothérapie ou la colite ulcéreuse où l'intestin recevra une radiothérapie.
   • Troubles du tissu conjonctif tels que le lupus ou la sclérodermie.
   • Troubles génétiques connus associés à une toxicité accrue de la radiothérapie (p. ex., ataxie télangiectasie).

10. Pour les patients présentant des métastases hépatiques :

    • Dysfonctionnement hépatique modéré/sévère (Child Pugh B ou C).
    • Métastases hépatiques avec infiltration tumorale macroscopique dans la veine porte principale, la veine hépatique ou la veine cave.

11. Chevauchement substantiel avec un volume de rayonnement précédemment traité :

    • Une radiothérapie préalable en général est autorisée, tant que le plan composite respecte les contraintes de dose décrites ici.
    • Pour les patients précédemment traités par rayonnement, des calculs de dose efficace biologique doivent être utilisés pour assimiler les doses antérieures aux doses de tolérance indiquées dans le manuel technique de radiothérapie. Tous ces cas doivent être discutés avec le moniteur médical et l'investigateur responsable en radiothérapie sur le site.
    • Les lésions qui ont été traitées par radiothérapie au cours des 6 derniers mois ne doivent pas être irradiées.
12. Épanchement pleural incontrôlé, épanchement péricardique ou ascite nécessitant des procédures de drainage récurrentes (une fois par mois ou plus fréquemment). L'utilisation d'une sonde à demeure (p. ex. PleurX®) est autorisée.

13. Antécédents de fibrose pulmonaire idiopathique, organisation de pneumonie (p.

    Remarque : Les antécédents de pneumonie radique <grade 3 dans le champ de rayonnement (fibrose) sont autorisés.

14. Maladie auto-immune active qui a nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années (c'est-à-dire avec l'utilisation d'agents modificateurs de la maladie, de corticostéroïdes ou de médicaments immunosuppresseurs). La thérapie de remplacement (par exemple, la thyroxine, l'insuline ou la corticothérapie substitutive physiologique pour l'insuffisance surrénalienne ou hypophysaire) n'est pas considérée comme une forme de traitement systémique et est autorisée.
15. Recevoir un traitement immunosuppresseur systémique dans les 28 jours précédant l'inscription à l'exception des corticostéroïdes intranasaux, topiques et inhalés ou des corticostéroïdes oraux à des doses physiologiques ne dépassant pas 10 mg/jour de prednisone ou équivalent.
16. Participants infectés par le VIH ayant des antécédents de sarcome de Kaposi et/ou de maladie multicentrique de Castleman.
17. Pour WOCBP : grossesse ou test de grossesse urinaire positif (par exemple, dans les 72 heures) avant le traitement ; ou l'allaitement. Si le test d'urine est positif ou ne peut pas être confirmé comme négatif, un test de grossesse sérique sera nécessaire.
18. Toute autre condition médicale qui aurait un impact sur la sécurité du sujet ou interférerait avec la capacité du sujet à se conformer à l'étude et aux procédures de suivi, de l'avis de l'investigateur.
19. A reçu un vaccin vivant dans les 28 jours précédant la première dose du médicament à l'étude. Des exemples de vaccins vivants incluent, mais sans s'y limiter, les suivants : rougeole, oreillons, rubéole, varicelle/zona (varicelle), fièvre jaune, rage, bacille de Calmette-Guérin (BCG) et vaccin contre la typhoïde. Les vaccins contre la grippe saisonnière pour injection sont généralement des vaccins à virus tué et sont autorisés ; cependant, les vaccins antigrippaux intranasaux sont des vaccins vivants atténués et ne sont pas autorisés. Les vaccins COVID peuvent être administrés, mais en laissant toujours une période de sevrage d'au moins 72 heures entre le vaccin et la dose de BO-112.
20. Participe actuellement ou a participé à une étude d'un agent expérimental ou a utilisé un dispositif expérimental dans les 4 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude (les sujets qui sont dans une phase de suivi d'une étude expérimentale peuvent participer tant qu'il 4 semaines après la dernière dose de l'agent expérimental précédent).
21. A subi une greffe allogénique de tissu/organe solide.
22. Événement hémorragique important au cours des 12 derniers mois qui expose le patient à un risque de procédure d'injection intrahépatique IT basée sur l'évaluation de l'investigateur.

23. Contre-indications à la biopsie tumorale et aux injections IT de BO-112, telles que la coagulopathie, le traitement anticoagulant à dose thérapeutique et le traitement avec des agents à action prolongée. Médicament anticoagulant ou antiplaquettaire qui ne peut être interrompu avant l'injection de BO-112 IT, y compris :

    • Aspirine qui ne peut pas être interrompue pendant 7 jours avant l'injection de BO-112 IT.
    • Coumadin qui ne peut pas être interrompu pendant 7 jours avant l'injection de BO-112 IT.
    • Héparine de bas poids moléculaire (HBPM) qui ne peut pas être interrompue > 24 heures avant l'injection de BO-112 IT.
    • Héparine non fractionnée (HNF) qui ne peut pas être interrompue > 4 heures avant l'injection de BO-112 IT.
    • Inhibiteur direct de la thrombine oral (dabigatran) ou inhibiteur direct du facteur Xa (rivaroxaban, apixaban et edoxaban) qui ne peut pas être interrompu pendant 4 jours avant l'injection de BO-112 IT.

Remarque : l'HBPM ou l'HNF peuvent être utilisés pour faire passer les patients sous et hors des anticoagulants ci-dessus (si le médecin traitant le juge approprié) avant l'injection de BO-112 IT, à condition que la dernière dose d'HBPM soit administrée > 24 heures avant aux traitements et la dernière dose d'HNF est administrée > 4 heures avant les traitements.