Studie BO-112 s radioterapií a nivolumabem pro metastatický refrakterní NSCLC (Noelia)

Kritéria pro zařazení:

1. Ochota a schopnost poskytnout písemný informovaný souhlas
2. ≥18 let
3. Diagnóza histologicky potvrzeného metastatického NSCLC (histologické potvrzení nádoru NSCLC je přijatelné, pokud je doprovázeno rentgenovým průkazem metastatického onemocnění).
4. Alespoň 1 dostupná metastáza o průměru minimálně 20 mm, která je vhodná pro perkutánní IT injekci BO-112. V případě IT injekce jaterních metastáz nemůže léčená léze infiltrovat hlavní jaterní cévy (včetně, aniž by byl výčet omezující, nepřítomnosti infiltrace tumoru do hlavní portální žíly, jaterní žíly nebo duté žíly) a musí být možné provést biopsii. Ozářené a injekční místo musí být dostupné pro biopsii nádoru.
5. Přítomnost alespoň 1 měřitelné léze podle RECIST v. 1.1. Poznámka: Pokud je to jediná měřitelná léze, může to být metastáza vybraná pro injekci.
6. Předchozí resekce metastatického onemocnění je povolena, pokud byla dokončena více než 6 měsíců před zařazením do studie a v době vstupu do studie došlo k progresivnímu onemocnění.
7. Pacienti musí být refrakterní na anti-PD-1 nebo anti-PD-L1 inhibitory. Subjekty, které dříve dostaly anti-PD-1/PD-L1 terapie, musí dostat alespoň 4 měsíce léčby. Pacienti, kteří byli dříve léčeni anti-CTLA-4, mohou být zařazeni za předpokladu, že od poslední dávky anti-CTLA-4 do první dávky nivolumabu uplynulo alespoň 2,5 poločasu (30 dnů) a nebyla v anamnéze závažných imunitně zprostředkovaných nežádoucích účinků anti-CTLA-4 (NCI CTCAE stupeň 3 a 4). Subjekty s genomovými nádorovými aberacemi EGFR nebo ALK s progresí při schválené terapii těchto aberací jsou způsobilé.
8. Účastník musí být kandidátem na SABR alespoň u 1 léze s celkem ne více než 5 ozářenými metastázami. Jsou povoleny maximálně 3 metastázy k ozáření v jednom orgánu.
9. Vyhodnocení radiačním onkologem do 21 dnů před registrací studie, včetně zpracování zobrazovacích metod k dokumentaci metastáz.

10. Ozáření SABR by nemělo zahrnovat metastázy umístěné do 3 cm od dříve ozářených struktur:

    • Mícha dříve ozářena na >40 Gy.
    • Brachiální plexus dříve ozářený na >50 Gy.
    • Tenké střevo, tlusté střevo nebo žaludek dříve ozářené > 45 Gy.
    • Mozkový kmen dříve ozářený na >50 Gy.
    • Plíce dříve ozářená předchozí V20 Gy >30 %.
11. Mít stav výkonu 0 nebo 1 na stupnici výkonu ECOG.

12. Přiměřená hematologická funkce a funkce koncových orgánů definovaná následujícími laboratorními výsledky získanými při screeningu a při návštěvě 1 před první dávkou studijní léčby:

    • ANC ≥1,5 × 109/L.
    • Počet krevních destiček ≥100 × 109/l.
    • Hemoglobin ≥9,0 g/dl.
    • AST a ALT ≤ 2,5 × ULN (5 × ULN v případě přítomnosti jaterních metastáz).
    • Celkový bilirubin v séru <2 × ULN (pokud je znám Gilbertův syndrom, hladina sérového bilirubinu <3 × ULN).
    • Protrombinový čas (PT) (nebo mezinárodní normalizovaný poměr [INR]) v normálních mezích a aktivovaný parciální protrombinový čas (aPTT) v normálních mezích.
    • Sérový kreatinin < 1,5 × ULN nebo clearance kreatininu ≥ 30 ml/min (vypočteno na cockcroftův vzorec).
13. Účastnice ve fertilním věku by měly mít negativní těhotenský test v moči nebo séru do 10 dnů od zahájení studijní léčby. Pokud je test moči pozitivní nebo nemůže být potvrzen jako negativní, bude vyžadován sérový těhotenský test.
14. Účastnice ve fertilním věku by měly být ochotny používat 2 metody antikoncepce nebo být chirurgicky sterilní nebo se zdržet heterosexuální aktivity v průběhu studie po dobu 6 měsíců po poslední dávce studované medikace. (Příloha 7). Účastnice ve fertilním věku jsou ty, které nebyly chirurgicky sterilizovány nebo nemají menstruaci déle než 1 rok.
15. Mužský účastník by měl souhlasit s tím, že začne používat adekvátní metodu antikoncepce a zdrží se dárcovství spermatu s první dávkou studijní terapie po dobu 6 měsíců po poslední dávce studijní terapie.

16. Účastníci infikovaní HIV musí být na antiretrovirové terapii (ART) a mít dobře kontrolovanou infekci/onemocnění HIV definované jako:

    • Účastníci ART musí mít v době screeningu počet CD4+ T-buněk > 350 buněk/mm3.
    • Účastníci ART musí dosáhnout a udržet virologickou supresi definovanou jako potvrzenou hladinu HIV RNA pod 50 kopií/ml nebo spodní hranici kvalifikace (pod hranicí detekce) pomocí lokálně dostupného testu v době screeningu a po dobu alespoň 12 týdnů před screeningem.
    • Účastníci na ART musí mít stabilní režim beze změn léků nebo úpravy dávky po dobu alespoň 4 týdnů před vstupem do studie (1. den).

17. Účastníci, kteří jsou HBsAg pozitivní, jsou způsobilí, pokud dostávali antivirovou léčbu HBV po dobu alespoň 4 týdnů a před randomizací mají nedetekovatelnou virovou zátěž HBV.

    Poznámka: Účastníci by měli zůstat na antivirové terapii po celou dobu studijní intervence a po dokončení studijní intervence by se měli řídit místními směrnicemi pro antivirovou terapii HBV.

18. Screeningové testy na hepatitidu B se nevyžadují, pokud:

    • Známá anamnéza infekce HBV.
    • Jak nařídil místní zdravotnický úřad.

19. Účastníci s infekcí HCV v anamnéze jsou vhodní, pokud je virová nálož HCV při screeningu nedetekovatelná.

    Poznámka: Účastníci musí mít dokončenou kurativní antivirovou terapii alespoň 4 týdny před randomizací.

20. Screeningové testy na hepatitidu C se nevyžadují, pokud:

    • Známá anamnéza infekce HCV.
    • Jak nařídil místní zdravotnický úřad.
21. Schopný a ochotný dodržovat studijní a následné postupy.

Kritéria vyloučení:

Subjekty jsou vyloučeny ze studie, pokud platí kterékoli z následujících kritérií:

1. Předchozí léčba jakýmkoli agonistou Toll-like receptoru (TLR) nebo agonistou bodnutí.
2. Chemoterapie, definitivní (kurativní) ozařování nebo biologická léčba rakoviny během 4 týdnů před první dávkou studijní léčby. Poznámka: Účastníci se musí zotavit ze všech nežádoucích příhod (AE) v důsledku předchozích terapií na ≤ 1. stupeň nebo výchozí hodnotu. Mohou být způsobilí účastníci s neuropatií ≤ 2. stupně. Pokud účastníci podstoupili velkou operaci, museli se před zahájením terapie adekvátně zotavit z toxicity a/nebo komplikací z intervence.
3. Paliativní radioterapie (≤ 2 týdny radioterapie) do 1 týdne od zahájení studijní léčby. Subjekty se musely zotavit ze všech toxicit souvisejících s radiací, nepotřebovaly kortikosteroidy a neměly radiační pneumonitidu.

4. Symptomatické, neléčené nebo aktivně progredující metastázy centrálního nervového systému (CNS). Pacienti s anamnézou léčených metastáz do CNS jsou způsobilí, pokud jsou splněna všechna následující kritéria:

   • Měřitelné onemocnění podle RECIST v. 1.1 musí být přítomno mimo CNS.
   • Pacient nemá v anamnéze intrakraniální krvácení nebo krvácení do míchy.
   • Metastázy jsou omezeny na cerebellum nebo supratentoriální oblast (tj. žádné metastázy do středního mozku, mostu, dřeně nebo míchy).
   • Neexistují žádné důkazy o prozatímní radiologické progresi po dobu alespoň 4 týdnů mezi dokončením terapie zaměřené na CNS a screeningem mozku.
   • Pacient má z neurologického hlediska klinickou stabilitu a minimálně 14 dní nepotřebuje k léčbě onemocnění CNS kortikosteroidy. Antikonvulzivní léčba ve stabilní dávce je povolena.
5. Leptomeningeální onemocnění v anamnéze.
6. Anamnéza druhé malignity, pokud potenciálně kurativní léčba nebyla dokončena bez známek malignity po dobu 2 let.
7. Předpokládaná délka života <12 týdnů.
8. Aktivní infekce vyžadující systémovou léčbu do 1 týdne od zahájení studijní léčby.

9. Závažné lékařské komorbidity vylučující radioterapii. Mezi ně patří mimo jiné následující:

   • Intersticiální plicní onemocnění u pacientů vyžadujících ozáření hrudníku.
   • Crohnova choroba u pacientů, u kterých bude GI trakt podstupovat radioterapii, nebo ulcerózní kolitida, kde bude střevo podstoupeno radioterapií.
   • Poruchy pojivové tkáně, jako je lupus nebo sklerodermie.
   • Známé genetické poruchy spojené se zvýšenou toxicitou radiační terapie (např. ataxie telangiektázie).

10. U pacientů s metastázami v játrech:

    • Středně těžká/závažná jaterní dysfunkce (Child Pugh B nebo C).
    • Metastáza(y) v játrech s makroskopickou infiltrací tumoru do hlavní portální žíly, jaterní žíly nebo duté žíly.

11. Podstatné překrytí s dříve ošetřeným objemem záření:

    • Předchozí radioterapie je obecně povolena, pokud složený plán splňuje zde uvedená omezení dávky.
    • U pacientů léčených dříve ozařováním by měly být použity výpočty biologické efektivní dávky ke srovnání předchozích dávek s tolerančními dávkami uvedenými v technické radioterapii. Všechny takové případy musí být projednány s lékařským monitorem a odpovědným zkoušejícím radioterapie na místě.
    • Léze, které byly léčeny radioterapií během posledních 6 měsíců, by neměly být ozařovány.
12. Nekontrolovaný pleurální výpotek, perikardiální výpotek nebo ascites vyžadující opakované drenážní procedury (jednou měsíčně nebo častěji). Použití zavedeného katetru (např. PleurX®) je povoleno.

13. Idiopatická plicní fibróza v anamnéze, organizující se pneumonie (např. bronchiolitis obliterans), poléková pneumonitida nebo idiopatická pneumonitida nebo důkaz aktivní pneumonitidy při screeningu počítačové tomografie (CT) hrudníku.

    Poznámka: Anamnéza radiační pneumonitidy < 3. stupně v radiačním poli (fibróza) je povolena.

14. Aktivní autoimunitní onemocnění, které vyžadovalo systémovou léčbu v posledních 2 letech (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv). Substituční terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická substituční terapie kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy) se nepovažuje za formu systémové léčby a je povolena.
15. Podávání systémové imunosupresivní léčby během 28 dnů před zařazením do studie s výjimkou intranazálních, topických a inhalačních kortikosteroidů nebo perorálních kortikosteroidů ve fyziologických dávkách nepřesahujících 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentu.
16. Účastníci infikovaní HIV s anamnézou Kaposiho sarkomu a/nebo multicentrické Castlemanovy choroby.
17. Pro WOCBP: těhotenství nebo pozitivní těhotenský test v moči (např. během 72 hodin) před léčbou; nebo kojení. Pokud je test moči pozitivní nebo nemůže být potvrzen jako negativní, bude vyžadován sérový těhotenský test.
18. Jakýkoli jiný zdravotní stav, který by podle názoru zkoušejícího ovlivnil bezpečnost subjektu nebo narušil schopnost subjektu vyhovět studii a následným postupům.
19. Obdržel živou vakcínu během 28 dnů před první dávkou studovaného léku. Příklady živých vakcín zahrnují, ale nejsou omezeny na následující: spalničky, příušnice, zarděnky, plané neštovice/zoster (plané neštovice), žlutá zimnice, vzteklina, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) a vakcína proti tyfu. Vakcíny proti sezónní chřipce pro injekci jsou obecně vakcíny proti usmrceným virům a jsou povoleny; intranazální vakcíny proti chřipce jsou však živé atenuované vakcíny a nejsou povoleny. Vakcíny COVID mohou být podávány, ale vždy ponechte mezi vakcínou a dávkou BO-112 vymývací období alespoň 72 hodin.
20. V současné době se účastní nebo se účastnil studie zkoumající látky nebo použil zkoušené zařízení během 4 týdnů před první dávkou studijní léčby (subjekty, které jsou v následné fázi hodnocené studie, se mohou zúčastnit, pokud uplynuly 4 týdny po poslední dávce předchozí hodnocené látky).
21. Má alogenní transplantaci tkáně/pevného orgánu.
22. Významná krvácivá příhoda během posledních 12 měsíců, která pacienta vystavuje riziku intrahepatální IT injekce na základě hodnocení zkoušejícího.

23. Kontraindikace biopsie nádoru a IT injekce BO-112, jako je koagulopatie, terapeutická dávka antikoagulační léčby a léčba dlouhodobě působícími látkami. Antikoagulační nebo protidestičková léčba, kterou nelze přerušit před injekcí BO-112 IT, včetně:

    • Aspirin, který nelze vysadit 7 dní před injekcí BO-112 IT.
    • Coumadin, který nelze vysadit 7 dní před IT injekcí BO-112.
    • Nízkomolekulární heparin (LMWH), který nelze přerušit > 24 hodin před IT injekcí BO-112.
    • Nefrakcionovaný heparin (UFH), který nelze přerušit > 4 hodiny před IT injekcí BO-112.
    • Perorální přímý inhibitor trombinu (dabigatran) nebo přímý inhibitor faktoru Xa (rivaroxaban, apixaban a edoxaban), který nelze vysadit 4 dny před IT injekcí BO-112.

Poznámka: LMWH nebo UFH lze použít k přechodu pacientů na a vysazení výše uvedených antikoagulancií (pokud to ošetřující lékař považuje za vhodné) před injekcí BO-112 IT, pokud je poslední dávka LMWH podána > 24 hodin před k léčbě a poslední dávka UFH je podána > 4 hodiny před léčbou.