Studie av BO-112 med strålebehandling og Nivolumab for metastatisk refraktær NSCLC (Noelia)

Inklusjonskriterier:

1. Villig og i stand til å gi skriftlig informert samtykke
2. ≥18 år
3. Diagnose av histologisk bekreftet metastatisk NSCLC (histologisk bekreftelse av en NSCLC-svulst er akseptabel hvis den er ledsaget av radiografiske bevis på metastatisk sykdom).
4. Minst 1 tilgjengelig metastase på minimum 20 mm i diameter som er egnet for perkutan IT-injeksjon av BO-112. For levermetastase-IT-injeksjon kan ikke lesjonen som skal behandles infiltrere de viktigste leverkarene (inkludert, men ikke begrenset til, fravær av tumorinfiltrasjon i hovedportvenen, levervenen eller vena cava) og må kunne tas i biopsi. Det bestrålte og injiserte stedet må være tilgjengelig for tumorbiopsi.
5. Tilstedeværelse av minst 1 målbar lesjon i henhold til RECIST v. 1.1. Merk: dette kan være metastasen valgt for injeksjon hvis det er den eneste målbare lesjonen som finnes.
6. Forutgående reseksjon av metastatisk sykdom er tillatt dersom det er fullført mer enn 6 måneder før studieregistrering og på tidspunktet for studiestart er det progressiv sykdom.
7. Pasienter må være refraktære mot anti-PD-1- eller anti-PD-L1-hemmere. Pasienter som har mottatt tidligere anti-PD-1/PD-L1-behandlinger må ha fått minst 4 måneders behandling. Pasienter som har mottatt tidligere behandling med anti-CTLA-4 kan bli innrullert, forutsatt at det har gått minst 2,5 halveringstider (30 dager) fra siste dose anti-CTLA-4 til første dose nivolumab og det ikke var noen historie. av alvorlige immunmedierte bivirkninger fra anti-CTLA-4 (NCI CTCAE grad 3 og 4). Personer med EGFR eller ALK genomiske tumoravvik med progresjon på godkjent terapi for disse avvikene er kvalifisert.
8. Deltakeren må være kandidat for SABR til minst 1 lesjon med ikke mer enn 5 bestrålte metastaser totalt. Maksimalt 3 metastaser som skal bestråles i et organ er tillatt.
9. Evaluering av en stråleonkolog innen 21 dager før studieregistrering, inkludert bildediagnostikk for å dokumentere metastaser.

10. Bestråling med SABR bør ikke inkludere metastaser lokalisert innenfor 3 cm fra de tidligere bestrålte strukturene:

    • Ryggmargen tidligere bestrålet til >40 Gy.
    • Brachial plexus tidligere bestrålet til >50 Gy.
    • Tynntarm, tykktarm eller mage tidligere bestrålet til >45 Gy.
    • Hjernestammen tidligere bestrålt til >50 Gy.
    • Lunge tidligere bestrålet med tidligere V20 Gy >30 %.
11. Ha ytelsesstatus på 0 eller 1 på ECOG Performance Scale.

12. Adekvat hematologisk funksjon og endeorganfunksjon definert av følgende laboratorieresultater oppnådd ved screening og ved besøk 1 før den første dosen av studiebehandlingen:

    • ANC ≥1,5 × 109/L.
    • Blodplateantall ≥100 × 109/L.
    • Hemoglobin ≥9,0 g/dL.
    • ASAT og ALAT ≤2,5 × ULN (5 × ULN ved tilstedeværelse av levermetastaser).
    • Totalt serumbilirubin <2 × ULN (hvis kjent Gilberts syndrom, serumbilirubinnivå <3 × ULN).
    • Protrombintid (PT) (eller internasjonalt normalisert forhold [INR]) innenfor normale grenser og aktivert partiell protrombintid (aPTT) innenfor normale grenser.
    • Serumkreatinin <1,5 × ULN eller kreatininclearance ≥30 mL/min (beregnet per cockcroft-formel).
13. Kvinnelige deltakere i fertil alder bør ha en negativ urin- eller serumgraviditetstest innen 10 dager etter påbegynt studiebehandling. Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekreftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være nødvendig.
14. Kvinnelige deltakere i fertil alder bør være villige til å bruke 2 prevensjonsmetoder eller være kirurgisk sterile eller avstå fra heteroseksuell aktivitet i løpet av studien i 6 måneder etter siste dose med studiemedisin. (Vedlegg 7). Deltakere i fertil alder er de som ikke har blitt kirurgisk sterilisert eller ikke har vært fri for menstruasjon i >1 år.
15. Mannlige deltakere bør godta å bruke en adekvat prevensjonsmetode med start og avstå fra sæddonasjon med den første dosen av studieterapien i 6 måneder etter den siste dosen av studieterapien.

16. HIV-infiserte deltakere må være på antiretroviral terapi (ART) og ha en godt kontrollert HIV-infeksjon/sykdom definert som:

    • Deltakere på ART må ha et CD4+ T-celletall >350 celler/mm3 på tidspunktet for screening.
    • Deltakere på ART må ha oppnådd og opprettholdt virologisk undertrykkelse definert som bekreftet HIV RNA-nivå under 50 kopier/ml eller nedre kvalifikasjonsgrense (under deteksjonsgrensen) ved bruk av den lokalt tilgjengelige analysen på tidspunktet for screening og i minst 12 uker før screening.
    • Deltakere på ART må ha vært på et stabilt regime, uten endringer i medikamenter eller doseendring, i minst 4 uker før studiestart (dag 1).

17. Deltakere som er HBsAg-positive er kvalifisert hvis de har mottatt HBV-antiviral behandling i minst 4 uker og har upåviselig HBV-viral belastning før randomisering.

    Merk: Deltakerne bør forbli på antiviral terapi under studieintervensjonen og følge lokale retningslinjer for HBV antiviral terapi etter fullføring av studieintervensjonen.

18. Hepatitt B-screeningstester er ikke nødvendig med mindre:

    • Kjent historie med HBV-infeksjon.
    • Som pålagt av lokale helsemyndigheter.

19. Deltakere med historie med HCV-infeksjon er kvalifisert hvis HCV-virusmengden ikke kan påvises ved screening.

    Merk: Deltakerne må ha fullført kurativ antiviral terapi minst 4 uker før randomisering.

20. Hepatitt C screening tester er ikke nødvendig med mindre:

    • Kjent historie med HCV-infeksjon.
    • Som pålagt av lokale helsemyndigheter.
21. Evne og villig til å følge studie- og oppfølgingsprosedyrer.

Ekskluderingskriterier:

Forsøkspersoner er ekskludert fra studien hvis noen av følgende kriterier gjelder:

1. Tidligere behandling med en hvilken som helst Toll-like receptor (TLR) agonist eller stikkagonist.
2. Kjemoterapi, definitiv (kurativ) stråling eller biologisk kreftbehandling innen 4 uker før den første dosen av studiebehandlingen. Merk: Deltakerne må ha kommet seg etter alle uønskede hendelser (AE) på grunn av tidligere terapier til ≤grad 1 eller baseline. Deltakere med ≤Grade 2 nevropati kan være kvalifisert. Hvis deltakerne fikk større operasjoner, må de ha kommet seg tilstrekkelig fra toksisiteten og/eller komplikasjonene fra intervensjonen før behandlingsstart.
3. Palliativ strålebehandling (≤2 uker strålebehandling) innen 1 uke etter start av studiebehandling. Forsøkspersonene må ha kommet seg etter alle strålingsrelaterte toksisiteter, ikke trenge kortikosteroider og ikke ha hatt strålingspneumonitt.

4. Symptomatiske, ubehandlede eller aktivt progredierende metastaser i sentralnervesystemet (CNS). Pasienter med en historie med behandlede CNS-metastaser er kvalifisert, forutsatt at alle følgende kriterier er oppfylt:

   • Målbar sykdom, i henhold til RECIST v. 1.1, må være tilstede utenfor CNS.
   • Pasienten har ingen historie med intrakraniell blødning eller ryggmargsblødning.
   • Metastaser er begrenset til lillehjernen eller den supratentoriale regionen (dvs. ingen metastaser til mellomhjernen, pons, medulla eller ryggmarg).
   • Det er ingen tegn på interim radiologisk progresjon i minst 4 uker mellom fullføring av CNS-rettet behandling og screening av hjerneskanningen.
   • Pasienten har klinisk stabilitet fra et nevrologisk synspunkt og trenger ikke kortikosteroider som behandling for CNS-sykdom i minst 14 dager. Antikonvulsiv behandling med stabil dose er tillatt.
5. Historie om leptomeningeal sykdom.
6. Anamnese med en annen malignitet, med mindre potensielt kurativ behandling er fullført uten tegn på malignitet på 2 år.
7. Forventet levealder <12 uker.
8. Aktiv infeksjon som krever systemisk terapi innen 1 uke etter start av studiebehandling.

9. Alvorlige medisinske komorbiditeter som utelukker strålebehandling. Disse inkluderer, men er ikke begrenset til, følgende:

   • Interstitiell lungesykdom hos pasienter som trenger thoraxstråling.
   • Crohns sykdom hos pasienter hvor GI-kanalen vil motta strålebehandling, eller ulcerøs kolitt hvor tarmen vil motta strålebehandling.
   • Bindevevsforstyrrelser som lupus eller sklerodermi.
   • Kjente genetiske lidelser assosiert med økt toksisitet til strålebehandling (f.eks. ataxia telangiectasia).

10. For pasienter med levermetastaser:

    • Moderat/alvorlig leverdysfunksjon (Child Pugh B eller C).
    • Levermetastaser med makroskopisk tumorinfiltrasjon inn i hovedportvenen, levervenen eller hulvenen.

11. Betydelig overlapping med et tidligere behandlet strålingsvolum:

    • Tidligere strålebehandling er generelt tillatt, så lenge den sammensatte planen oppfyller dosebegrensninger her.
    • For pasienter behandlet med stråling tidligere, bør biologiske effektive doseberegninger brukes for å likestille tidligere doser med toleransedosene som er oppført i den tekniske stråleterapimanualen. Alle slike tilfeller må diskuteres med medisinsk monitor og ansvarlig strålebehandlingsutforsker på stedet.
    • Lesjoner som har blitt behandlet med strålebehandling i løpet av de siste 6 månedene skal ikke stråles.
12. Ukontrollert pleural effusjon, perikardiell effusjon eller ascites som krever gjentatte dreneringsprosedyrer (en gang i måneden eller oftere). Bruk av et inneliggende kateter (f.eks. PleurX®) er tillatt.

13. Anamnese med idiopatisk lungefibrose, organiserende lungebetennelse (f.eks. bronchiolitis obliterans), medikamentindusert lungebetennelse eller idiopatisk lungebetennelse, eller tegn på aktiv pneumonitt ved screening av CT-skanning.

    Merk: Anamnese med strålepneumonitt <grad 3 i strålefeltet (fibrose) er tillatt.

14. Aktiv autoimmun sykdom som krevde systemisk behandling de siste 2 årene (dvs. med bruk av sykdomsmodifiserende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive legemidler). Erstatningsterapi (f.eks. tyroksin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofysesvikt) anses ikke som en form for systemisk behandling og er tillatt.
15. Får systemisk immunsuppressiv terapi innen 28 dager før innrullering med unntak av intranasale, topikale og inhalerte kortikosteroider eller orale kortikosteroider ved fysiologiske doser som ikke overstiger 10 mg/dag prednison eller tilsvarende.
16. HIV-infiserte deltakere med en historie med Kaposi-sarkom og/eller multisentrisk Castleman-sykdom.
17. For WOCBP: graviditet eller en positiv uringraviditetstest (f.eks. innen 72 timer) før behandling; eller amming. Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekreftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være nødvendig.
18. Enhver annen medisinsk tilstand som vil påvirke sikkerheten til forsøkspersonen eller forstyrre forsøkspersonens evne til å overholde studien og oppfølgingsprosedyrene, etter etterforskerens mening.
19. Har mottatt en levende vaksine innen 28 dager før den første dosen av studiemedikamentet. Eksempler på levende vaksiner inkluderer, men er ikke begrenset til, følgende: meslinger, kusma, røde hunder, varicella/zoster (vannkopper), gul feber, rabies, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) og tyfusvaksine. Sesonginfluensavaksiner for injeksjon er vanligvis drepte virusvaksiner og er tillatt; intranasale influensavaksiner er imidlertid levende svekkede vaksiner og er ikke tillatt. Covid-vaksiner kan gis, men alltid med en utvaskingsperiode på minst 72 timer mellom vaksine og BO-112-dose.
20. Deltar for øyeblikket eller har deltatt i en studie av et undersøkelsesmiddel eller har brukt et undersøkelsesutstyr innen 4 uker før den første dosen av studiebehandlingen (personene som er i en oppfølgingsfase av en undersøkelsesstudie kan delta så lenge det har vært 4 uker etter siste dose av forrige forsøksmiddel).
21. Har hatt allogen vev/fast organtransplantasjon.
22. Betydelig blødningshendelse i løpet av de siste 12 månedene som setter pasienten i fare for intrahepatisk IT-injeksjonsprosedyre basert på etterforskers vurdering.

23. Kontraindikasjoner for tumorbiopsi og IT-injeksjoner av BO-112, som koagulopati, terapeutisk dose antikoagulantbehandling og behandling med langtidsvirkende midler. Antikoagulerende eller blodplatehemmende medisiner som ikke kan avbrytes før BO-112 IT-injeksjon, inkludert:

    • Aspirin som ikke kan seponeres i 7 dager før BO-112 IT-injeksjon.
    • Coumadin som ikke kan seponeres i 7 dager før BO-112 IT-injeksjon.
    • Lavmolekylært heparin (LMWH) som ikke kan seponeres >24 timer før BO-112 IT-injeksjon.
    • Ufraksjonert heparin (UFH) som ikke kan seponeres >4 timer før BO-112 IT-injeksjon.
    • Oral direkte trombinhemmer (dabigatran) eller direkte faktor Xa-hemmer (rivaroksaban, apixaban og edoksaban) som ikke kan seponeres i 4 dager før BO-112 IT-injeksjon.

Merk: LMWH eller UFH kan brukes til å overføre pasienter på og av de ovennevnte antikoagulantene (hvis behandlende lege anser det som hensiktsmessig) før BO-112 IT-injeksjon så lenge den siste dosen av LMWH administreres >24 timer før til behandlinger og siste dose av UFH administreres >4 timer før behandlinger.