Studie van BO-112 met radiotherapie en nivolumab voor gemetastaseerde refractaire NSCLC (Noelia)

Inclusiecriteria:

1. Bereid en in staat om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven
2. ≥18 jaar
3. Diagnose van histologisch bevestigde gemetastaseerde NSCLC (histologische bevestiging van een NSCLC-tumor is acceptabel indien vergezeld van radiografisch bewijs van gemetastaseerde ziekte).
4. Minstens 1 toegankelijke metastase van minimaal 20 mm in diameter die geschikt is voor percutane IT-injectie van BO-112. Voor IT-injectie met levermetastasen kan de te behandelen laesie niet in de belangrijkste levervaten infiltreren (inclusief, maar niet beperkt tot, afwezigheid van tumorinfiltratie in de hoofdpoortader, leverader of vena cava) en moet geschikt zijn voor biopsie. De bestraalde en geïnjecteerde plaats moet toegankelijk zijn voor tumorbiopsie.
5. Aanwezigheid van minstens 1 meetbare laesie volgens RECIST v. 1.1. Opmerking: dit kan de metastase zijn die is geselecteerd voor injectie als dit de enige aanwezige meetbare laesie is.
6. Voorafgaande resectie van gemetastaseerde ziekte is toegestaan ​​indien voltooid meer dan 6 maanden voorafgaand aan de studie-inschrijving en op het moment van aanvang van de studie is er sprake van progressieve ziekte.
7. Patiënten moeten ongevoelig zijn voor anti-PD-1- of anti-PD-L1-remmers. Proefpersonen die eerdere anti-PD-1/PD-L1-therapieën hebben gekregen, moeten ten minste 4 maanden zijn behandeld. Patiënten die eerder zijn behandeld met anti-CTLA-4 kunnen worden opgenomen, op voorwaarde dat ten minste 2,5 halfwaardetijden (30 dagen) zijn verstreken vanaf de laatste dosis anti-CTLA-4 tot de eerste dosis nivolumab en er geen voorgeschiedenis was van ernstige immuungemedieerde bijwerkingen van anti-CTLA-4 (NCI CTCAE graad 3 en 4). Proefpersonen met EGFR- of ALK-genomische tumorafwijkingen met progressie op goedgekeurde therapie voor deze afwijkingen komen in aanmerking.
8. Deelnemer dient kandidaat te zijn voor SABR aan minimaal 1 laesie met in totaal niet meer dan 5 bestraalde metastasen. Maximaal 3 te bestralen uitzaaiingen in één orgaan zijn toegestaan.
9. Evaluatie door een radiotherapeut-oncoloog binnen 21 dagen voorafgaand aan de studieregistratie, inclusief beeldvorming om metastasen te documenteren.

10. Bestraling door SABR mag geen metastasen bevatten die zich binnen 3 cm van de eerder bestraalde structuren bevinden:

    • Ruggenmerg eerder bestraald tot >40 Gy.
    • Plexus brachialis eerder bestraald tot >50 Gy.
    • Dunne darm, dikke darm of maag eerder bestraald tot >45 Gy.
    • Hersenstam eerder bestraald tot >50 Gy.
    • Long eerder bestraald met eerdere V20 Gy >30%.
11. Een prestatiestatus hebben van 0 of 1 op de ECOG-prestatieschaal.

12. Adequate hematologische en eindorgaanfunctie gedefinieerd door de volgende laboratoriumresultaten verkregen bij screening en bij bezoek 1 voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling:

    • ANC ≥1,5 × 109/L.
    • Aantal bloedplaatjes ≥100 × 109/L.
    • Hemoglobine ≥9,0 g/dl.
    • ASAT en ALAT ≤2,5 × ULN (5 × ULN bij aanwezigheid van levermetastasen).
    • Serum totaal bilirubine <2 × ULN (indien bekend syndroom van Gilbert, serumbilirubinespiegel <3 × ULN).
    • Protrombinetijd (PT) (of internationale genormaliseerde ratio [INR]) binnen normale grenzen en geactiveerde partiële protrombinetijd (aPTT) binnen normale grenzen.
    • Serumcreatinine <1,5 × ULN of creatinineklaring ≥30 ml/min (berekend volgens Cockcroft-formule).
13. Vrouwelijke deelnemers in de vruchtbare leeftijd moeten binnen 10 dagen na aanvang van de studiebehandeling een negatieve urine- of serumzwangerschapstest hebben. Als de urinetest positief is of niet als negatief kan worden bevestigd, is een serumzwangerschapstest vereist.
14. Vrouwelijke deelnemers in de vruchtbare leeftijd moeten bereid zijn om 2 anticonceptiemethoden te gebruiken of chirurgisch steriel te zijn of zich te onthouden van heteroseksuele activiteit gedurende het onderzoek tot 6 maanden na de laatste dosis studiemedicatie. (Bijlage 7). Deelnemers in de vruchtbare leeftijd zijn degenen die niet chirurgisch zijn gesteriliseerd of niet meer dan 1 jaar vrij zijn geweest van menstruatie.
15. Mannelijke deelnemers dienen ermee in te stemmen een adequate anticonceptiemethode te gebruiken vanaf de eerste dosis van de studietherapie tot 6 maanden na de laatste dosis van de studietherapie en zich te onthouden van spermadonatie.

16. Met hiv geïnfecteerde deelnemers moeten antiretrovirale therapie (ART) ondergaan en een goed onder controle gehouden hiv-infectie/ziekte hebben, gedefinieerd als:

    • Deelnemers aan ART moeten een CD4+ T-celgetal >350 cellen/mm3 hebben op het moment van screening.
    • Deelnemers aan ART moeten virologische onderdrukking hebben bereikt en behouden, gedefinieerd als bevestigd hiv-RNA-niveau onder 50 kopieën/ml of de ondergrens van kwalificatie (onder de detectiegrens) met behulp van de lokaal beschikbare assay op het moment van screening en gedurende ten minste 12 weken voorafgaand aan de screening.
    • Deelnemers aan ART moeten gedurende ten minste 4 weken voorafgaand aan het begin van de studie (dag 1) een stabiel regime hebben gevolgd, zonder veranderingen in medicijnen of dosisaanpassing.

17. Deelnemers die HBsAg-positief zijn, komen in aanmerking als ze HBV-antivirale therapie hebben gekregen gedurende ten minste 4 weken en een niet-detecteerbare HBV-virale belasting hebben voorafgaand aan randomisatie.

    Opmerking: deelnemers moeten tijdens de studieinterventie antivirale therapie blijven volgen en na voltooiing van de studieinterventie de lokale richtlijnen voor HBV-antivirale therapie volgen.

18. Hepatitis B-screeningtests zijn niet vereist, tenzij:

    • Bekende voorgeschiedenis van HBV-infectie.
    • In opdracht van de lokale gezondheidsautoriteit.

19. Deelnemers met een voorgeschiedenis van HCV-infectie komen in aanmerking als de HCV-virale lading niet detecteerbaar is bij de screening.

    Opmerking: deelnemers moeten ten minste 4 weken voorafgaand aan randomisatie curatieve antivirale therapie hebben ondergaan.

20. Hepatitis C-screeningstests zijn niet vereist, tenzij:

    • Bekende voorgeschiedenis van HCV-infectie.
    • In opdracht van de lokale gezondheidsautoriteit.
21. In staat en bereid om studie- en vervolgprocedures na te leven.

Uitsluitingscriteria:

Onderwerpen worden uitgesloten van het onderzoek als een van de volgende criteria van toepassing is:

1. Voorafgaande behandeling met een Toll-like receptor (TLR) -agonist of -steekagonist.
2. Chemotherapie, definitieve (curatieve) bestraling of biologische kankertherapie binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. Opmerking: deelnemers moeten hersteld zijn van alle bijwerkingen (AE's) als gevolg van eerdere therapieën tot ≤Graad 1 of baseline. Deelnemers met ≤Graad 2 neuropathie komen mogelijk in aanmerking. Als de deelnemers een grote operatie hebben ondergaan, moeten ze voldoende zijn hersteld van de toxiciteit en/of complicaties van de ingreep voordat met de therapie wordt begonnen.
3. Palliatieve radiotherapie (≤2 weken radiotherapie) binnen 1 week na start van de studiebehandeling. Proefpersonen moeten hersteld zijn van alle stralingsgerelateerde toxiciteiten, geen corticosteroïden nodig hebben en geen stralingspneumonitis hebben gehad.

4. Symptomatische, onbehandelde of actief voortschrijdende metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS). Patiënten met een voorgeschiedenis van behandelde CZS-metastasen komen in aanmerking, mits aan alle volgende criteria wordt voldaan:

   • Meetbare ziekte, volgens RECIST v. 1.1, moet buiten het CZS aanwezig zijn.
   • De patiënt heeft geen voorgeschiedenis van intracraniële bloeding of ruggenmergbloeding.
   • Metastasen zijn beperkt tot het cerebellum of het supratentoriale gebied (d.w.z. geen metastasen naar de middenhersenen, pons, medulla of ruggenmerg).
   • Er is geen bewijs van tussentijdse radiologische progressie gedurende ten minste 4 weken tussen voltooiing van CZS-gerichte therapie en de screening hersenscan.
   • De patiënt is vanuit neurologisch oogpunt klinisch stabiel en heeft gedurende ten minste 14 dagen geen corticosteroïden nodig als therapie voor CZS-ziekte. Anticonvulsieve therapie in een stabiele dosis is toegestaan.
5. Geschiedenis van leptomeningeale ziekte.
6. Voorgeschiedenis van een tweede maligniteit, tenzij een mogelijk curatieve behandeling is voltooid zonder bewijs van maligniteit gedurende 2 jaar.
7. Levensverwachting van <12 weken.
8. Actieve infectie waarvoor systemische therapie nodig is binnen 1 week na aanvang van de studiebehandeling.

9. Ernstige medische comorbiditeiten die radiotherapie onmogelijk maken. Deze omvatten, maar zijn niet beperkt tot, het volgende:

   • Interstitiële longziekte bij patiënten die thoracale bestraling nodig hebben.
   • De ziekte van Crohn bij patiënten bij wie het maagdarmkanaal bestraald wordt, of colitis ulcerosa waarbij de darm bestraald wordt.
   • Bindweefselaandoeningen zoals lupus of sclerodermie.
   • Bekende genetische aandoeningen geassocieerd met verhoogde toxiciteit voor bestralingstherapie (bijv. Ataxia telangiëctasie).

10. Voor patiënten met levermetastasen:

    • Matige/ernstige leverdisfunctie (Child Pugh B of C).
    • Levermetastasen met macroscopische tumorinfiltratie in de hoofdpoortader, leverader of vena cava.

11. Aanzienlijke overlap met een eerder behandeld stralingsvolume:

    • Voorafgaande radiotherapie is in het algemeen toegestaan, zolang het samengestelde plan voldoet aan de hierin vermelde dosisbeperkingen.
    • Voor patiënten die eerder met bestraling zijn behandeld, moeten biologische effectieve dosisberekeningen worden gebruikt om eerdere doses gelijk te stellen aan de tolerantiedoses die worden vermeld in de technische handleiding voor radiotherapie. Al dergelijke gevallen moeten worden besproken met de Medische Monitor en de verantwoordelijke radiotherapie-onderzoeker ter plaatse.
    • Laesies die in de afgelopen 6 maanden met radiotherapie zijn behandeld, mogen niet worden bestraald.
12. Ongecontroleerde pleurale effusie, pericardiale effusie of ascites die terugkerende drainageprocedures vereisen (eenmaal per maand of vaker). Het gebruik van een verblijfskatheter (bijv. PleurX®) is toegestaan.

13. Geschiedenis van idiopathische pulmonale fibrose, organiserende pneumonie (bijv. Bronchiolitis obliterans), door geneesmiddelen veroorzaakte pneumonitis of idiopathische pneumonitis, of bewijs van actieve pneumonitis bij screening van computertomografie (CT-scan) van de borstkas.

    Let op: Voorgeschiedenis van bestralingspneumonitis <graad 3 in het bestralingsveld (fibrose) is toegestaan.

14. Actieve auto-immuunziekte waarvoor in de afgelopen 2 jaar systemische behandeling nodig was (d.w.z. met gebruik van ziektemodificerende middelen, corticosteroïden of immunosuppressiva). Vervangingstherapie (bijv. thyroxine, insuline of fysiologische corticosteroïdvervangingstherapie voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie) wordt niet beschouwd als een vorm van systemische behandeling en is toegestaan.
15. Systemische immunosuppressieve therapie ontvangen binnen 28 dagen vóór inschrijving, met uitzondering van intranasale, lokale en inhalatiecorticosteroïden of orale corticosteroïden in fysiologische doses van niet meer dan 10 mg prednison of equivalent per dag.
16. HIV-geïnfecteerde deelnemers met een voorgeschiedenis van Kaposi-sarcoom en/of de multicentrische ziekte van Castleman.
17. Voor WOCBP: zwangerschap of een positieve urine-zwangerschapstest (bijvoorbeeld binnen 72 uur) voorafgaand aan de behandeling; of borstvoeding. Als de urinetest positief is of niet als negatief kan worden bevestigd, is een serumzwangerschapstest vereist.
18. Elke andere medische aandoening die de veiligheid van de proefpersoon zou beïnvloeden of het vermogen van de proefpersoon zou belemmeren om te voldoen aan de studie- en follow-upprocedures, naar de mening van de onderzoeker.
19. Heeft binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel een levend vaccin gekregen. Voorbeelden van levende vaccins omvatten, maar zijn niet beperkt tot, de volgende: mazelen, bof, rubella, varicella/zoster (waterpokken), gele koorts, hondsdolheid, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) en tyfusvaccin. Seizoensgriepvaccins voor injectie zijn over het algemeen gedode virusvaccins en zijn toegestaan; intranasale griepvaccins zijn echter levende verzwakte vaccins en zijn niet toegestaan. COVID-vaccins mogen worden toegediend, maar er moet altijd een uitwasperiode van ten minste 72 uur tussen vaccin en BO-112-dosis worden aangehouden.
20. Neemt momenteel deel aan of heeft deelgenomen aan een studie van een onderzoeksmiddel of heeft een onderzoeksapparaat gebruikt binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling (proefpersonen die zich in een vervolgfase van een onderzoeksstudie bevinden, mogen deelnemen zolang het 4 weken is verstreken na de laatste dosis van het vorige onderzoeksmiddel).
21. Heeft een allogene weefsel-/vaste orgaantransplantatie gehad.
22. Significante bloeding in de afgelopen 12 maanden waardoor de patiënt risico loopt op een intrahepatische IT-injectieprocedure op basis van de beoordeling door de onderzoeker.

23. Contra-indicaties voor tumorbiopsie en IT-injecties van BO-112, zoals coagulopathie, behandeling met therapeutische dosis anticoagulantia en behandeling met langwerkende middelen. Anticoagulantia of bloedplaatjesaggregatieremmers die niet kunnen worden onderbroken voorafgaand aan BO-112 IT-injectie, waaronder:

    • Aspirine die niet kan worden stopgezet gedurende 7 dagen voorafgaand aan BO-112 IT-injectie.
    • Coumadin die niet kan worden stopgezet gedurende 7 dagen voorafgaand aan BO-112 IT-injectie.
    • Laagmoleculaire heparine (LMWH) die niet kan worden stopgezet >24 uur voorafgaand aan BO-112 IT-injectie.
    • Ongefractioneerde heparine (UFH) die niet kan worden stopgezet >4 uur voorafgaand aan BO-112 IT-injectie.
    • Orale directe trombineremmer (dabigatran) of directe factor Xa-remmer (rivaroxaban, apixaban en edoxaban) die niet kan worden stopgezet gedurende 4 dagen voorafgaand aan BO-112 IT-injectie.

Opmerking: LMWH of UFH kan worden gebruikt om patiënten over te schakelen op de bovenstaande anticoagulantia (indien passend geacht door de behandelend arts) voorafgaand aan BO-112 IT-injectie, zolang de laatste dosis LMWH >24 uur voorafgaand wordt toegediend. aan behandelingen en de laatste dosis UFH wordt >4 uur voorafgaand aan behandelingen toegediend.