Studie zu BO-112 mit Strahlentherapie und Nivolumab bei metastasiertem refraktärem NSCLC (Noelia)

Einschlusskriterien:

1. Bereit und in der Lage, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben
2. ≥18 Jahre alt
3. Diagnose eines histologisch bestätigten metastasierten NSCLC (die histologische Bestätigung eines NSCLC-Tumors ist akzeptabel, wenn sie von einem röntgenologischen Nachweis einer metastasierten Erkrankung begleitet wird).
4. Mindestens 1 zugängliche Metastase mit einem Durchmesser von mindestens 20 mm, die für die perkutane IT-Injektion von BO-112 geeignet ist. Bei Lebermetastasen-IT-Injektionen darf die zu behandelnde Läsion die Hauptlebergefäße nicht infiltrieren (einschließlich, aber nicht beschränkt auf das Fehlen einer Tumorinfiltration in die Hauptportalvene, Lebervene oder Hohlvene) und muss für eine Biopsie zugänglich sein. Die bestrahlte und injizierte Stelle muss für eine Tumorbiopsie zugänglich sein.
5. Vorhandensein von mindestens 1 messbaren Läsion gemäß RECIST v. 1.1. Hinweis: Dies kann die für die Injektion ausgewählte Metastase sein, wenn es sich um die einzige messbare Läsion handelt.
6. Eine vorherige Resektion einer metastasierten Erkrankung ist zulässig, wenn sie mehr als 6 Monate vor Studieneinschluss abgeschlossen wurde und zum Zeitpunkt des Studieneintritts eine fortschreitende Erkrankung vorliegt.
7. Die Patienten müssen gegenüber Anti-PD-1- oder Anti-PD-L1-Inhibitoren refraktär sein. Patienten, die zuvor Anti-PD-1/PD-L1-Therapien erhalten haben, müssen mindestens 4 Monate lang behandelt worden sein. Patienten, die zuvor mit Anti-CTLA-4 behandelt wurden, können aufgenommen werden, sofern mindestens 2,5 Halbwertszeiten (30 Tage) von der letzten Anti-CTLA-4-Dosis bis zur ersten Nivolumab-Dosis vergangen sind und keine Anamnese vorliegt schwerer immunvermittelter Nebenwirkungen von Anti-CTLA-4 (NCI CTCAE Grad 3 und 4). Patienten mit EGFR- oder ALK-Genom-Tumoraberrationen mit Progression unter zugelassener Therapie für diese Anomalien sind teilnahmeberechtigt.
8. Der Teilnehmer muss ein Kandidat für SABR an mindestens 1 Läsion mit insgesamt nicht mehr als 5 bestrahlten Metastasen sein. Maximal 3 zu bestrahlende Metastasen in einem Organ sind erlaubt.
9. Beurteilung durch einen Radioonkologen innerhalb von 21 Tagen vor Studienregistrierung, einschließlich bildgebender Aufarbeitung zur Dokumentation von Metastasen.

10. Die Bestrahlung durch SABR sollte keine Metastasen enthalten, die sich innerhalb von 3 cm von den zuvor bestrahlten Strukturen befinden:

    • Zuvor mit >40 Gy bestrahltes Rückenmark.
    • Plexus brachialis zuvor mit >50 Gy bestrahlt.
    • Dünndarm, Dickdarm oder Magen, der zuvor mit >45 Gy bestrahlt wurde.
    • Hirnstamm zuvor mit >50 Gy bestrahlt.
    • Lunge, die zuvor mit V20 Gy > 30 % bestrahlt wurde.
11. Leistungsstatus von 0 oder 1 auf der ECOG-Leistungsskala haben.

12. Angemessene hämatologische und Endorganfunktion, definiert durch die folgenden Laborergebnisse, die beim Screening und bei Besuch 1 vor der ersten Dosis der Studienbehandlung erhalten wurden:

    • ANC ≥1,5 × 109/l.
    • Thrombozytenzahl ≥100 × 109/l.
    • Hämoglobin ≥9,0 g/dl.
    • AST und ALT ≤ 2,5 × ULN (5 × ULN bei Vorliegen von Lebermetastasen).
    • Serum-Gesamtbilirubin < 2 × ULN (bei bekanntem Gilbert-Syndrom, Serum-Bilirubinspiegel < 3 × ULN).
    • Prothrombinzeit (PT) (oder International Normalized Ratio [INR]) innerhalb normaler Grenzen und aktivierte partielle Prothrombinzeit (aPTT) innerhalb normaler Grenzen.
    • Serum-Kreatinin < 1,5 × ULN oder Kreatinin-Clearance ≥ 30 ml/min (berechnet nach Cockcroft-Formel).
13. Weibliche Teilnehmer im gebärfähigen Alter sollten innerhalb von 10 Tagen nach Beginn der Studienbehandlung einen negativen Urin- oder Serum-Schwangerschaftstest haben. Wenn der Urintest positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Serum-Schwangerschaftstest erforderlich.
14. Weibliche Teilnehmer im gebärfähigen Alter sollten bereit sein, 2 Methoden der Empfängnisverhütung anzuwenden oder chirurgisch steril zu sein oder für den Verlauf der Studie bis 6 Monate nach der letzten Dosis der Studienmedikation auf heterosexuelle Aktivitäten zu verzichten. (Anhang 7). Teilnehmer im gebärfähigen Alter sind diejenigen, die nicht chirurgisch sterilisiert wurden oder seit > 1 Jahr keine Menstruation mehr hatten.
15. Der männliche Teilnehmer sollte sich damit einverstanden erklären, eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden und von der Samenspende mit der ersten Dosis der Studientherapie bis zu 6 Monate nach der letzten Dosis der Studientherapie abzusehen.

16. HIV-infizierte Teilnehmer müssen sich einer antiretroviralen Therapie (ART) unterziehen und eine gut kontrollierte HIV-Infektion/Erkrankung haben, definiert als:

    • Teilnehmer an ART müssen zum Zeitpunkt des Screenings eine CD4+ T-Zellzahl >350 Zellen/mm3 haben.
    • Teilnehmer an ART müssen zum Zeitpunkt des Screenings und für mindestens 12 Wochen eine virologische Suppression erreicht und aufrechterhalten haben, die als bestätigter HIV-RNA-Spiegel unter 50 Kopien/ml oder die untere Qualifikationsgrenze (unter der Nachweisgrenze) definiert ist, unter Verwendung des lokal verfügbaren Assays vor dem Screening.
    • Teilnehmer an ART müssen mindestens 4 Wochen vor Studienbeginn (Tag 1) ein stabiles Regime ohne Änderungen der Medikamente oder Dosisanpassungen erhalten haben.

17. Teilnehmer, die HBsAg-positiv sind, sind teilnahmeberechtigt, wenn sie mindestens 4 Wochen lang eine antivirale HBV-Therapie erhalten haben und vor der Randomisierung eine nicht nachweisbare HBV-Viruslast aufweisen.

    Hinweis: Die Teilnehmer sollten während der gesamten Studienintervention eine antivirale Therapie erhalten und die lokalen Richtlinien für die antivirale HBV-Therapie nach Abschluss der Studienintervention befolgen.

18. Hepatitis-B-Screening-Tests sind nicht erforderlich, es sei denn:

    • Bekannte Vorgeschichte einer HBV-Infektion.
    • Wie von der örtlichen Gesundheitsbehörde vorgeschrieben.

19. Teilnehmer mit einer HCV-Infektion in der Vorgeschichte sind teilnahmeberechtigt, wenn die HCV-Viruslast beim Screening nicht nachweisbar ist.

    Hinweis: Die Teilnehmer müssen mindestens 4 Wochen vor der Randomisierung eine kurative antivirale Therapie abgeschlossen haben.

20. Hepatitis-C-Screening-Tests sind nicht erforderlich, es sei denn:

    • Bekannte Vorgeschichte einer HCV-Infektion.
    • Wie von der örtlichen Gesundheitsbehörde vorgeschrieben.
21. In der Lage und bereit, Studien- und Nachsorgeverfahren einzuhalten.

Ausschlusskriterien:

Probanden werden von der Studie ausgeschlossen, wenn eines der folgenden Kriterien zutrifft:

1. Vorherige Behandlung mit einem Toll-like-Rezeptor (TLR)-Agonisten oder Stichagonisten.
2. Chemotherapie, endgültige (kurative) Bestrahlung oder biologische Krebstherapie innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung. Hinweis: Die Teilnehmer müssen sich von allen unerwünschten Ereignissen (AEs) aufgrund früherer Therapien auf ≤Grad 1 oder Ausgangswert erholt haben. Teilnehmer mit einer Neuropathie ≤Grad 2 können teilnahmeberechtigt sein. Wenn sich die Teilnehmer einer größeren Operation unterzogen haben, müssen sie sich vor Beginn der Therapie ausreichend von der Toxizität und/oder den Komplikationen des Eingriffs erholt haben.
3. Palliative Strahlentherapie (≤2 Wochen Strahlentherapie) innerhalb von 1 Woche vor Beginn der Studienbehandlung. Die Probanden müssen sich von allen strahlenbedingten Toxizitäten erholt haben, keine Kortikosteroide benötigen und keine Strahlenpneumonitis gehabt haben.

4. Symptomatische, unbehandelte oder aktiv fortschreitende Metastasen des Zentralnervensystems (ZNS). Patienten mit behandelten ZNS-Metastasen in der Vorgeschichte sind geeignet, sofern alle folgenden Kriterien erfüllt sind:

   • Eine messbare Krankheit gemäß RECIST v. 1.1 muss außerhalb des ZNS vorliegen.
   • Der Patient hat keine Vorgeschichte von intrakraniellen Blutungen oder Rückenmarksblutungen.
   • Metastasen sind auf das Kleinhirn oder die supratentorielle Region beschränkt (d. h. keine Metastasen in Mittelhirn, Pons, Medulla oder Rückenmark).
   • Zwischen Abschluss der ZNS-gerichteten Therapie und dem Screening-Hirnscan gibt es keinen Hinweis auf eine zwischenzeitliche radiologische Progression für mindestens 4 Wochen.
   • Der Patient ist aus neurologischer Sicht klinisch stabil und benötigt für mindestens 14 Tage keine Kortikosteroide zur Therapie einer ZNS-Erkrankung. Eine antikonvulsive Therapie in stabiler Dosis ist zulässig.
5. Geschichte der leptomeningealen Krankheit.
6. Vorgeschichte einer zweiten Malignität, es sei denn, eine potenziell heilende Behandlung wurde ohne Anzeichen einer Malignität für 2 Jahre abgeschlossen.
7. Lebenserwartung < 12 Wochen.
8. Aktive Infektion, die innerhalb von 1 Woche nach Beginn der Studienbehandlung eine systemische Therapie erfordert.

9. Schwerwiegende medizinische Komorbiditäten, die eine Strahlentherapie ausschließen. Dazu gehören unter anderem die folgenden:

   • Interstitielle Lungenerkrankung bei Patienten, die eine Thoraxbestrahlung benötigen.
   • Morbus Crohn bei Patienten, bei denen der Magen-Darm-Trakt bestrahlt wird, oder Colitis ulcerosa, bei der der Darm bestrahlt wird.
   • Bindegewebserkrankungen wie Lupus oder Sklerodermie.
   • Bekannte genetische Störungen, die mit einer erhöhten Toxizität der Strahlentherapie verbunden sind (z. B. Ataxia Teleangiektasie).

10. Für Patienten mit Lebermetastasen:

    • Mittelschwere/schwere Leberfunktionsstörung (Child Pugh B oder C).
    • Lebermetastasen mit makroskopischer Tumorinfiltration in die Hauptportalvene, Lebervene oder V. cava.

11. Wesentliche Überlappung mit einem zuvor behandelten Bestrahlungsvolumen:

    • Eine vorherige Strahlentherapie ist im Allgemeinen zulässig, solange der zusammengesetzte Plan die hierin enthaltenen Dosisbeschränkungen erfüllt.
    • Bei Patienten, die zuvor mit Strahlung behandelt wurden, sollten Berechnungen der biologisch effektiven Dosis verwendet werden, um frühere Dosen mit den im technischen Strahlentherapie-Handbuch aufgeführten Toleranzdosen gleichzusetzen. Alle diese Fälle müssen mit dem Medical Monitor und dem verantwortlichen Strahlentherapie-Untersucher vor Ort besprochen werden.
    • Läsionen, die innerhalb der letzten 6 Monate mit Strahlentherapie behandelt wurden, sollten nicht bestrahlt werden.
12. Unkontrollierter Pleuraerguss, Perikarderguss oder Aszites, der wiederholte Drainageverfahren erfordert (einmal monatlich oder häufiger). Die Verwendung eines Verweilkatheters (z. B. PleurX®) ist erlaubt.

13. Vorgeschichte von idiopathischer Lungenfibrose, organisierender Pneumonie (z. B. Bronchiolitis obliterans), arzneimittelinduzierter Pneumonitis oder idiopathischer Pneumonitis oder Nachweis einer aktiven Pneumonitis beim Screening einer Computertomographie (CT) des Brustkorbs.

    Hinweis: Die Vorgeschichte einer Strahlenpneumonitis <Grad 3 im Strahlenfeld (Fibrose) ist zulässig.

14. Aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte (d. h. unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Arzneimitteln). Eine Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder eine physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz) gilt nicht als Form der systemischen Behandlung und ist zulässig.
15. Erhalt einer systemischen immunsuppressiven Therapie innerhalb von 28 Tagen vor der Einschreibung mit Ausnahme von intranasalen, topischen und inhalativen Kortikosteroiden oder oralen Kortikosteroiden in physiologischen Dosen von nicht mehr als 10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent.
16. HIV-infizierte Teilnehmer mit einer Vorgeschichte von Kaposi-Sarkom und/oder multizentrischer Castleman-Krankheit.
17. Für WOCBP: Schwangerschaft oder ein positiver Schwangerschaftstest im Urin (z. B. innerhalb von 72 Stunden) vor der Behandlung; oder stillen. Wenn der Urintest positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Serum-Schwangerschaftstest erforderlich.
18. Jeder andere medizinische Zustand, der die Sicherheit des Probanden beeinträchtigen oder die Fähigkeit des Probanden beeinträchtigen würde, die Studien- und Nachsorgeverfahren einzuhalten, nach Meinung des Prüfarztes.
19. Hat innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments einen Lebendimpfstoff erhalten. Beispiele für Lebendimpfstoffe sind unter anderem: Masern-, Mumps-, Röteln-, Varizellen-/Zoster- (Windpocken-), Gelbfieber-, Tollwut-, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) und Typhus-Impfstoff. Impfstoffe gegen saisonale Influenza zur Injektion sind im Allgemeinen Impfstoffe gegen abgetötete Viren und erlaubt; Intranasale Grippeimpfstoffe sind jedoch attenuierte Lebendimpfstoffe und nicht erlaubt. COVID-Impfstoffe können verabreicht werden, wobei zwischen dem Impfstoff und der BO-112-Dosis immer eine Auswaschphase von mindestens 72 Stunden eingehalten werden muss.
20. derzeit an einer Studie mit einem Prüfpräparat teilnimmt oder teilgenommen hat oder ein Prüfgerät innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung verwendet hat (Probanden, die sich in einer Nachbeobachtungsphase einer Prüfstudie befinden, können teilnehmen, solange diese 4 Wochen nach der letzten Dosis des vorherigen Prüfpräparats vergangen ist).
21. Hatte eine Transplantation von allogenem Gewebe/festem Organ.
22. Signifikantes Blutungsereignis innerhalb der letzten 12 Monate, das den Patienten basierend auf der Beurteilung des Prüfarztes einem Risiko für ein intrahepatisches IT-Injektionsverfahren aussetzt.

23. Kontraindikationen für Tumorbiopsie und IT-Injektionen von BO-112, wie Koagulopathie, Behandlung mit Antikoagulanzien in therapeutischer Dosis und Behandlung mit langwirksamen Wirkstoffen. Antikoagulanzien oder Thrombozytenaggregationshemmer, die vor der Injektion von BO-112 IT nicht unterbrochen werden können, einschließlich:

    • Aspirin, das 7 Tage vor der IT-Injektion von BO-112 nicht abgesetzt werden kann.
    • Coumadin, das 7 Tage vor der IT-Injektion von BO-112 nicht abgesetzt werden kann.
    • Heparin mit niedrigem Molekulargewicht (LMWH), das nicht >24 Stunden vor der IT-Injektion von BO-112 abgesetzt werden kann.
    • Unfraktioniertes Heparin (UFH), das nicht >4 Stunden vor der IT-Injektion von BO-112 abgesetzt werden kann.
    • Oraler direkter Thrombininhibitor (Dabigatran) oder direkter Faktor-Xa-Inhibitor (Rivaroxaban, Apixaban und Edoxaban), der 4 Tage vor der IT-Injektion von BO-112 nicht abgesetzt werden kann.

Hinweis: LMWH oder UFH können verwendet werden, um Patienten vor der IT-Injektion von BO-112 auf und von den oben genannten Antikoagulanzien umzustellen (sofern dies vom behandelnden Arzt als angemessen erachtet wird), solange die letzte Dosis von LMWH > 24 Stunden zuvor verabreicht wird Behandlungen und die letzte UFH-Dosis wird > 4 Stunden vor den Behandlungen verabreicht.